De grote meerderheid van de diabetespatiënten heeft type 2 diabetes. Velen van hen hebben overgewicht. Zij neigen niet gauw tot ketoacidose en zijn daarom in de beginfase niet afhankelijk van insuline. Deze patiënten hebben dan ook geen absolute, maar wel een relatieve insulinedeficiëntie: vooral de normaal aanwezige snelle eerste fase van de insulinesecretie is door een stijging van de glucosespiegel niet meer op te wekken, maar nog wel aantoonbaar door toediening van aminozuren of een sulfonylureumpreparaat.

De disfunctie van de eilandjes van Langerhans (waarin initieel de B-cellen kwantitatief niet zijn verminderd, maar de A-cellen zijn toegenomen) lijkt het gevolg van een ‘blindheid’ voor glucose van beide soorten cellen: ondanks hyperglycemie is er te weinig insuline en te veel glucagon. Langdurige hyperglycemie is blijkbaar schadelijk voor de endocriene cellen, want normoglycemie vermindert de disfunctie. In een ‘vergevorderd stadium’ van type 2 diabetes kan wel een absoluut insulinetekort ontstaan en dient de patient te worden behandeld met insuline. Een andere oorzaak van de hyperglycemie is de resistentie tegen insuline die vooral bij obese patiënten in spier-, vet- en leverweefsel kan worden aangetoond. Men neemt aan dat het hierbij gaat om stoornissen op receptor- of postreceptorniveau, die bij de patiënt met type 2 diabetes vooral leiden tot een verminderde glycogeensynthese in spierweefsel, mogelijk via een defect in het metabolisme van de ‘glucosetransporter’, en een verminderde vetzuuroxidatie.

Type 2 diabetes is niet geassocieerd met bepaalde HLA-typen en autoantistoffen worden meestal niet gevonden. Deze vorm van diabetes is veel sterker erfelijk bepaald dan type 1 diabetes: bij identieke tweelingparen wordt concordantie (beide partners diabetes) voor type 2 diabetes van meer dan 90% gevonden.

In de afgelopen jaren zijn een aantal genen geïdentificeerd die de kans op het ontstaan van type 2 diabetes vergroten. Van een aantal van deze genen is aannemelijk gemaakt dat zij te maken hebben met betacel ontwikkeling of -massa, van een aantal andere is de preciese functie nog onbekend. Er zijn slechts enkele genetische factoren, waarvan een verband met insulineresistentie kan worden aangetoond.
Vaak wordt type 2 diabetes bij toeval ontdekt bij een asymptomatische patiënt boven de leeftijd van 40 jaar, maar het kan ook op jeugdige leeftijd voorkomen. In dit laatste geval dient te worden gedacht aan ‘maturity onset diabetes of the young’ (MODY). Er zijn inmiddels verschillende vormen van MODY beschreven, en de specifieke onderliggende genetische stoornissen zijn redelijk goed bekend.
Naast een duidelijke genetische erfelijke aanleg spelen overgewicht en onvoldoende lichaamsbeweging een belangrijke rol bij het ontstaan van diabetes type 2. Vooral door overgewicht wordt insulineresistentie, ofwel een verminderde gevoeligheid voor insuline veroorzaakt, waardoor relatief meer insuline nodig is dan normaal. Ook is bij type 2 diabetes de response op twee belangrijke darmhormonen, incretinehormonen, het GLP-1 en GIP, sterk verminderd, wat via een breed effect uiteindelijk invloed heeft op de bloedglucoseregulatie.

De klachten bij type 2 diabetes kunnen zo gering zijn, dat er niet aan diabetes gedacht wordt. De klachten treden meestal zeer geleidelijk op, maar kunnen uiteindelijk dezelfde zijn als die bij type 1 diabetes mellitus. Mede als gevolg van een verhoogde bloedglucose is er een verminderde weerstand tegen infecties en kunnen infecties verergeren en/of veel te traag of niet genezen. Bij een acute infectieziekte ontregelt de bloedglucose al snel en zullen klachten en symptomen duidelijk toenemen.