Een korte klinische samenvatting van een onderschat probleem.

Inleiding
De opname van cobalamine (vitamine B12) in het lichaam is complex. Onder invloed van maagzuur en pepsine, een eiwitsplitsend enzym, splitst cobalamine zich af van het eiwit waaraan het gebonden is, en wordt vervolgens gebonden aan haptocorrine, ook wel transcobalamine-I (TC-I) genoemd. In dd twaalfvingerige darm (het duodenum) wordt dit complex door alvleesklierenzymen afgebroken, en bindt cobalamine vervolgens aan intrinsic factor (IF), een stof die wordt geproduceerd in de maagwand door de zgn. pariëtale cellen van de maag. Het complex van IF en cobalamine wordt uiteindelijk in het laatste deel van de dunne darm (distale ileum) opgenomen in de darmcel, waarna IF van cobalamine wordt afgesplitst, en cobalamine vervolgens aan het bloed wordt afgegeven. Het cobalamine transport in de bloedbaan gebeurt voor 70-85% gebonden aan TC-I en voor 15-30% gekoppeld aan transcobalamine-II (TC-II). Alleen het aan TC-II gebonden cobalamine (in het bloed te meten als holoTC) kan via specifieke receptoren in de cellen van het lichaam worden opgenomen. Al met al is dit een complex proces, waar het op meerdere niveaus fout kan gaan.

Over het algemeen werd aangenomen dat de lever een cobalamine-voorraad bevat die voor 3-4 jaar voldoende is. Uit observaties in de praktijk bij mensen met vitamine-B12-tekort en na een bariatrische ingreep (gastric bypass) blijkt die periode veel korter. Prospectieve studies over het natuurlijk beloop van vitamine-B12-tekort zijn schaars. In epidemiologisch onderzoek zijn mensen geïdentificeerd met lage serum B12 spiegels maar zonder duidelijke symptomen. De fase waarin de serum b12 waarden laag zijn, maar iemand nog geen klachten heeft, kan dus best lang zijn.

Omdat cobalamine betrokken is bij veel processen in het lichaam, kunnen klachten bij een tekort zeer divers zijn (Tabel 1).

Tabel 1. Mogelijke klachten en symptomen die gerapporteerd worden door mensen met vitamine-B12-tekort
1. Neurologisch
– Tintelingen in handen, armen, benen, loopstoornissen, ataxie
– Spierzwakte
– Hoofdpijn, duizeligheid, oorsuizen, gehoorstoornissen
– Cognitieve stoornissen, zoals problemen met concentratie, denken, onthouden, woordvindingsstoornissen, leerproblemen
– Slaapstoornissen, niet in slaap kunnen komen, niet doorslapen
– Erectie stoornissen, incontinentie
2. Neuropsychiatrisch
– Stemmingswisselingen, snel geïrriteerd, depressie, manie, delirium, psychose, angst / paniekstoornissen
3. Overige klachten
– (Ernstige) vermoeidheid, uitputting
– Spier- en gewrichtsklachten
– Glossitis, tandvleesontsteking, snel bloedend tandvlees, aften
– Vitiligo (ontkleurde huidplekken), hyperpigmentatie
– Schildklierproblemen
4. Hematologisch
– Bloedarmoede, toegenomen MCV (niet indien in combinatie met ijzertekort)
– Hypergesegmenteerde witte bloedlichaampjes, neutropenie
– Te weinig bloedplaatjes (thrombocytopenie)
– Te weinig rode en witte bloedcellen en bloedplaatjes (pancytopenie)

Vitamine-B12-tekort kan leiden tot een veelheid aan verschijnselen, zoals megaloblastaire anemie, algehele zwakte, spierzwakte en neurologische stoornissen. Een ernstige vorm van neurologische klachten kan zijn de zgn. gecombineerde strengziekte, een aandoening van de achter- en zijstrengen van het ruggenmerg, waarbij soms ook de perifere zenuwen, de oogzenuw en de hersenen betrokken zijn. Andere neurologische verschijnselen zijn onder andere prikkelingen in, en gevoelloosheid van voeten en handen. De ernst van de bloedarmoede komt vaak niet overeen met de ernst van de neurologische stoornissen. Naast deze klassieke symptomatologie zijn bij ouderen echter ook meer atypische neuropsychiatrische of neurocognitieve symptomen en een toegenomen vermoeidheid gedocumenteerd als uiting van een vitamine-B12-tekort. Waarschijnlijk komt deze uiting veel vaker voor dan de klassieke beelden met bloedarmoede (Duyvendak and Veldhuis, 2009).
Ook op Internet circuleren meerdere lijsten van klachten die ooit gemeld zijn door mensen met een vitamine-B12-tekort. Ca. 90% van de mensen met symptomen door vitamine-B12-tekort heeft geen bloedarmoede. Probleem hierbij is dat van iedere klacht de sensitiviteit en specificiteit voor het bestaan van een vitamine-B12-tekort onbekend is.
Er zijn overigens in de literatuur hele interessante aanwijzingen dat bijvoorbeeld bij mensen ouder dan 60 jaar de waarden van vitamine B12 in de hersenen véél lager zijn dan die in het bloed (Zhang et al., 2016). Verlaagde cobalamine spiegels zijn ook aangetoond in het hersenweefsel van personen met neurodegeneratieve aandoeningen en cognitieve stoornissen. Ook bij patiënten met multiple sclerose zijn lagere waarden van cobalamine in zenuwweefsel gevonden, welke mogelijk zijn geassocieerd met gestoorde remyelinisatie, het proces waarbij een isolatielaagje om de zenuwen wordt gevormd.

 


Kritische beschouwing overzicht vitamine-B12-diagnostiek
Een belangrijk element in de diagnostiek van vitamine-B12-tekort is laboratoriumonderzoek. Hiervoor zijn verschillende bepalingen in gebruik, zoals totaal serum B12, holoTC (ook wel actief B12 genoemd), methylmalonzuur (MMA) en homocysteïne. Er is helaas een slechte correlatie tussen het bestaan van klachten en de gemeten serum B12 spiegels. Lang niet alle mensen met een lage serum B12 waarde hebben klachten. Omgekeerd hebben niet alle mensen met symptomatisch vitamine-B12-tekort een serum B12 lager dan de onderste referentiewaarde van 140 pmol/l (afhankelijk van de gebruikte meetmethode). Omgekeerd, uit individuele patiëntenverhalen kunnen wij opmaken dat mensen soms jaren met een serum B12 waarde van rond de 100 pmol/l of zelfs lager kunnen functioneren zonder klachten of verschijnselen.
Los van de diagnostische waarde is gebleken in een observationele studie aan de universiteit van Yale dat zowel serum B12, homocysteïne als MMA-waarden slechte voorspellers zijn van een gunstige reactie van waarden van rode bloedlichaampjes en neurologische klachten op vitamine-B12 injecties (Solomon, 2005).

 

Hierbij de kanttekening dat dit een zgn. retrospectieve observationele studie was, met dus lage bewijskracht. Dit betekent echter ook dat algoritmen voor de diagnose vitamine-B12-tekort, zoals in de afbeelding weergeven, altijd tekortkomingen zullen hebben. Een bepaalde waarde van serum B12 kan niet eenduidig een tekort aantonen of uitsluiten. Sommige mensen meten in zo’n situatie het bloedgehalte van MMA, maar eerder onderzoek heeft aangetoond dat bij de helft van de mensen met sterk verlaagde serum b12 waarde toch de MMA waarde normaal was; MMA is dus een hele matige indicator voor het bestaan van vitamine-b12-tekort. Daarom is het onjuist om bij een lage serum B12 maar normale MMA-waarde het bestaan van symptomatisch vitamine-B12-tekort, dan wel een gunstige respons op behandeling uit te sluiten (Jacobs et al., 2013; Wiersinga et al., 2005).

 


Wanneer er verdenking is op het bestaan van vitamine-B12-tekort, maar het bloedonderzoek is niet eensluidend, kan overwogen worden om een proefbehandeling te starten. Bij het besluit om een eventuele proefbehandeling te starten is ook informatie over familie- en voorgeschiedenis en medicatiegebruik belangrijk. Bepaalde medicijnen verstoren de opname van vitamine-B12 in het bloed, zoals maagzuurremmers.

 


Voorbeeld van een slechts deels bruikbaar stroomdiagram voor de diagnostiek van vitamine-B12-tekort. Een serum B12 > 200 pmol/l sluit een deficiëntie niet uit. Er is een slechte correlatie tussen het bestaan van klachten en serum B12 spiegels. Lang niet alle mensen met een lage serum B12 waarde hebben klachten.


Hiertegenover dient men het volgende te bedenken: laboratorium onderzoek kan twee doelen dienen, het aantonen van een aandoening dan wel het uitsluiten van een aandoening. Voor beide doelen varieert de sensitiviteit en specificiteit van een bepaalde bloeduitslag. Artsen zijn echter gewend om relatief binair / zwart-wit te denken, “een normale uitslag sluit de diagnose uit”. De volgende voorbeelden illustreren dat:
– een normale hemoglobine waarde betekent dat er geen bloedarmoede is, en eventuele klachten kunnen dus niet door bloedarmoede verklaard worden
– een normale glucose waarde betekent dat er geen diabetes is
– een normale waarde van schildklierhormoon betekent dat de schildklier normaal / goed werkt, eventuele klachten hebben dus niet van doen met een verstoorde schildklierfunctie
– een normale B12 waarde betekent dat er geen tekort is.
Bij dit laatste kan het ‘fout’ gaan. Zoals eerder gesteld, is er een slechte correlatie tussen het bestaan van klachten van vitamine-B12-tekort en serum B12 spiegels. Ook wij kennen mensen met een uitstekende reactie op vitamine-B12-injecties, terwijl serum B12 en MMA normaal waren. Dit zijn echter uitzonderingen, die wel aangeven dat het toepassen van een stroomdiagram als weergegeven in de afbeelding niet 100% waterdicht is. Veel laboratoria melden overigens in uitslagen-overzichten bij een normale serum B12 spiegel dat er geen tekort is aangetoond, zonder de klinische gegevens van de betreffende patiënt te kennen.

Oorzaken van vitamine-B12-tekort
Bij aangetoond vitamine-B12-tekort wordt altijd onderzoek naar de oorzaak er van gedaan. De klassieke ziekte van Addison-Biermer is een auto-immuun aandoening, waarbij de opname van vitamine-B12 verstoord is doordat antistoffen gericht tegen pariëtale cellen leiden tot atrofische gastritis en verminderde zuurproductie in de maag, of doordat antistoffen tegen IF dit eiwit afbreken. Hierdoor kan cobalamine niet aan IF worden gebonden, en niet in de dunne darm worden opgenomen in het lichaam. Eerder onderzoek heeft laten zien dat slechts bij de helft van de mensen van West-Europese afkomst met een aangetoond vitamine-B12-tekort daadwerkelijk dergelijke antistoffen konden worden aangetoond. In het kader van een auto-immuun syndroom komt vitamine-B12-tekort vaak voor in combinatie met onder andere schildklieraandoeningen, primaire bijnierschorsinsufficiëntie en type 1 diabetes.

 


Coeliakie is een van de behandelbare aandoeningen die gepaard kan gaan met vitamine-B12-tekort. Atrofie van de darmvilli en vervolgens een malabsorptie treedt op als gevolg van overgevoeligheid voor gluten. Uitbannen van gluten uit de voeding doet de atrofie verdwijnen en de opname van voedingsstoffen en vitamines zal vervolgens verbeteren.
Medicamenten als metformine en protonpompremmers / maagzuurremmers kunnen een belangrijke reden zijn voor verminderde opname van cobalamine, evenals H2-receptor-blokkers (vrij verkrijgbaar bij de drogist) en zuurbindende middelen (antacida). Ook neemt de opname van cobalamine af met het ouder worden, waardoor in combinatie met verminderde inname van vitamine-B12 met de voeding gemakkelijker een tekort kan ontstaan. Voedingsdeficiëntie door lage inname van dierlijke producten is een andere belangrijke reden voor vitamine-B12-tekort, hetgeen we terug kunnen vinden in landen waar traditioneel weinig vlees wordt gegeten, en bij vegetariërs en veganisten. Neurologische klachten kunnen ontstaan bij gebruik van lachgas. Ook na een bariatrische ingreep (‘maagverkleining’) kan snel een aanzienlijk vitamine-B12-tekort optreden. Zowel verminderde productie van IF en maagzuur, als verminderde inname van vitamine-B12-bevattend voedsel zijn hiervoor verantwoordelijk. Recent Nederlands onderzoek toonde dat bijna 60% na zo’n ingreep een flink tekort ontwikkelde. En de gegeven aanvulling met vitamine B12 tabletten is vaak onvoldoende. In deze situatie kan foliumzuur suppletie zonder adequate behandeling van een eventuele vitamine-B12-tekort neurologische klachten veroorzaken. Dat beeld kennen we al uit de jaren ’50 en ’60 van de vorige eeuw, toen – omdat vitamine-B12 injecties nog niet beschikbaar waren – macrocytaire / megaloblastaire bloedarmoede met alleen foliumzuur werd behandeld, wat in afwezigheid van voldoende vitamine-b12 neurologische klachten kan geven of doen verslechteren.


‘Pitfalls’ in de serum B12 meting
De waarde van één specifieke serum B12 uitslag is beperkt. Deze waarde varieert van dag tot dag, en verschillen van meer dan 80 pmol/l tussen twee metingen zijn niet ongewoon. Tevens is het noodzakelijk te weten met welke methode die bepaling werd uitgevoerd. De uitslag van één en het zelfde bloedmonster kan flink verschillen per meetmethode / laboratorium.
Daarbij iis ook hier niet alles precies ‘wat het lijkt’. We hebben de laatste jaren veel geleerd over bepaalde varianten in ons DNA, onze genen, die een invloed kunnen hebben op de serum B12 spiegel. Zo leidt een frequent voorkomende verandering (SNP, ‘single nucleotide polymorphism’, een enkelvoudige bouwsteenverandering in het DNA) in het gen voor FUT2 tot hogere serum B12 waarden, maar dan vooral het inactieve, aan haptocorrine gebonden B12. Hierdoor beschouwt men ten onrechte de serum B12 waarde als ‘normaal’, terwijl het holoTC (‘actief B12) te laag kan zijn.
Ook zijn er in de medische literatuur verschillende publicaties te vinden waarin patiënten met ernstig klinisch vitamine-B12-tekort worden beschreven, die toch normale, of soms hoge serum B12 waarden hadden. Hierbij kan er bijvoorbeeld sprake zijn van interferentie (storing) in de bepaling, bijvoorbeeld als er sprake bij iemand is van een hoog gehalte van antistoffen tegen intrinsic factor in het bloed. Ook zijn diverse technische problemen met veel gebruikte meetmethoden (immunoassays) beschreven. Wanneer dit niet wordt herkend, kan dit leiden tot vertraging van de juiste diagnose, en daardoor optreden van ernstige neurologische schade. Bij sommige mensen zijn lage serum B12 waarden geassocieerd met vermindering van het bindende eiwit haptocorrine, terwijl de waarde van holoTC (actief B12) daarentegen normaal is.


Behandeling van vitamine-B12-tekort
Het farmacotherapeutisch kompas (www.farmacotherapeutischkompas.nl) geeft de volgende instructies met betrekking tot de behandeling in geval van vitamine-B12-deficiëntie.
Bij anemie op basis van vitamine-B12-deficiëntie is oraal vitamine-B12 in de vorm van cyanocobalamine eerste keus. Bij onvoldoende effect dan wel niet verdragen, of bij ernstige anemie, komt parenterale toediening van hydroxocobalamine in aanmerking.

Profylaxe en behandeling van vitamine-B12-deficiëntie bij megaloblastaire anemie
I.m. of diep s.c.:
Begindosering: 10 injecties à 1000 microg met een interval van ten minste 3 dagen. Onderhoudsdosering: 1000 microg eenmaal per 2 maanden of 300 microg eenmaal per maand. Controleer het Hb na 4 weken en na 8 tot 10 weken na het begin van de behandeling. Na normalisatie van het Hb-gehalte de suppletie 6–12 weken voortzetten en daarna staken, mits de oorzaak van de deficiëntie weggenomen is. Als de oorzaak niet te herstellen is, dan de suppletietherapie levenslang voortzetten. Voer nadere diagnostiek uit wanneer herstel van Hb uitblijft, ondanks adequate suppletietherapie.
Bij duidelijke neurologische afwijkingen
I.m. of diep s.c., 1000 microg een- à tweemaal per week gedurende langere tijd, bv. 2 jaar.
Naar de letter van de historie van het Farmacotherapeutisch Kompas wordt met neurologische afwijkingen gedoeld op bv. gecombineerde strengziekte als ernstige complicatie van vitamine-B12-tekort.

Ook hier zit een belangrijk discussiepunt, namelijk of orale suppletie met gewone vitamine-B12 tabletten voldoende is voor de behandeling van bv. neurologische klachten. Immers, al sinds de jaren ’60 bestaat de behandeling van vitamine-B12-tekort uit toediening via intramusculaire injecties, vooral wanneer er een resorptiestoornis is. De startdosering (Farmacotherapeutisch Kompas) is tweemaal per week 1000 microgram gedurende 5 weken, waarna het interval geleidelijk aan verruimd wordt naar een onderhoudsdosering van eenmaal per twee maanden. Bij (duidelijke) neurologische afwijkingen / klachten wordt geadviseerd om 1-2 injecties per week te geven / gebruiken gedurende een periode van tenminste 2 jaar. De dagelijkse praktijk laat zien dat er een kleine groep van mensen met vitamine-B12-tekort en neurologische klachten, die veel langer behandeld dienen te worden dan in de praktijk gebeurt. Bij deze mensen nemen de klachten weer snel toe wanneer het interval tussen de injecties te snel wordt verruimd. Momenteel tasten wij nog in het duister over de oorzaak hiervan. Er zijn aanwijzingen dat een ernstiger vitamine-B12-tekort, dan wel langer bestaan van een tekort het minder gemakkelijk maakt om het injectie-interval te verruimen. Het is verstandig om bij deze groep patiënten de intensieve behandeling te continueren totdat de (neurologische) klachten verdwenen zijn of niet meer verbeteren, en dan pas het injectie-interval langzaam verruimen. Zelfs met hoge doseringen van hydroxocobalamine zijn geen ernstige bijwerkingen gerapporteerd. Acneïforme huidafwijkingen zijn de meest frequent gerapporteerde bijwerking.
De laatste decennia is er belangstelling voor toepassing van orale vitamine-B12-preparaten. Bij mensen met deficiënte voeding zal dit goed effect sorteren, en is dit de standaard behandeling. Mensen met voeding die sterk beperkt is in vitamine-B12 dienen in principe preventief vitamine-B12 suppletie te gebruiken. Daar was een jaar geleden nog een mooi televisie programma over. Bij verstoorde opname door atrofische gastritis, maar ook na maagoperatie of een bariatrische ingreep, darmziekten etc. is de opname van oraal vitamine-B12 beperkt. Alhoewel via passieve diffusie wel enkele microgrammen B12 in het lichaam kunnen worden opgenomen, ontbreken klinische studies over het effect op lange termijn. Studies waarnaar vaak wordt gerefereerd om te ‘bewijzen’ dat bij een vitamine-B12-tekort suppletie met tabletten voldoende is, richtten zich vooral op herstel van serum B12 waarden van het bloed, en NIET op vermindering van klachten of symptomen.

 

Een flink deel van de deelnemende patiënten in deze kleine studies had overigens eerder inadequate inname van vitamine-B12 dan een reëel probleem met verminderde Opname van vitamine-B12. In 2018 is een fraaie Cochrane analyse verschenen (Wang et al., 2018), waarin de wetenschappelijke publicaties op het gebied van orale suppletie met vitamine-B12 beschreven worden als ‘van lage kwaliteit’, en wordt gesteld dat er geen enkel zinvol of relevant bewijs is dat – bij een B12 OPNAME probleem – orale suppletie even goed is als parenterale toediening via injecties in de spier.

 

Testen van de serum B12 waarde tijdens suppletie is niet zinvol gezien de verzadiging van de transporters, evenmin is het zinvol om de behandeling met injecties te ‘titreren’ op basis van serum waarden. Bij adequate behandeling is de serum B12 spiegel in de regel ruim boven de 1000 pmol/l. De behandeling moet zich richten op bestrijden van de (neurologische) klachten en niet op normalisatie van de B12 serumwaarde. Ik denk dat mensen met vitamine-B12-tekort soms aanlopen tegen de situatie dat de behandeling helaas wordt gestopt omdat de serum B12 waarde ‘goed’ is.

Literatuur
– NHG-standpunt Diagnostiek van vitamine-B12-deficiëntie. https://www.nhg.org/sites/default/files/content/nhg_org/images/nhg-standpunt_vitamine_b12-2.pdf. Beoordeeld op 3 maart 2019.,
– Carmel R (1992) Reassessment of the relative prevalences of antibodies to gastric parietal cell and to intrinsic factor in patients with pernicious anaemia: influence of patient age and race. Clin Exp Immunol 89:74-77.
– Duyvendak M and Veldhuis GJ (2009) [Oral better than parenteral supplementation of vitamin B12]. Ned Tijdschr Geneeskd 153:B485.
– Herrmann W and Obeid R (2013) Utility and limitations of biochemical markers of vitamin B12 deficiency. Eur J Clin Invest 43:231-237.
– Smith DE, Hornstra JM, Kok RM, Blom HJ and Smulders YM (2013) Folic acid supplementation does not reduce intracellular homocysteine, and may disturb intracellular one-carbon metabolism. Clin Chem Lab Med 51:1643-1650.
– Solomon LR (2005) Cobalamin-responsive disorders in the ambulatory care setting: unreliability of cobalamin, methylmalonic acid, and homocysteine testing. Blood 105:978-985; author reply 1137.
– Stabler SP (2013) Clinical practice. Vitamin B12 deficiency. N Engl J Med 368:149-160.
– Wang H, Li L, Qin LL, Song Y, Vidal-Alaball J and Liu TH (2018) Oral vitamin B12 versus intramuscular vitamin B12 for vitamin B12 deficiency. Cochrane Database Syst Rev 3:CD004655.
– Wiersinga WJ, de Rooij SE, Huijmans JG, Fischer C and Hoekstra JB (2005) [Diagnosis of vitamin B12 deficiency revised]. Ned Tijdschr Geneeskd 149:2789-2794.
– Wolffenbuttel BHR, Wouters H, de Jong WHA, Huls G and van der Klauw MM (2020) Association of vitamin B12, methylmalonic acid, and functional parameters. Neth J Med 78:10-24.
– Wolffenbuttel BHR, Wouters H, Heiner-Fokkema MR and van der Klauw MM (2019) The Many Faces of Cobalamin (Vitamin B12) Deficiency. Mayo Clin Proc Innov Qual Outcomes 3:200-214.
– Yu J, Xu W, Tan C, et al (2020) Evidence-based prevention of Alzheimer’s disease: systematic review and meta-analysis of 243 observational prospective studies and 153 randomised controlled trials. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 91:1201-1209.
– Zhang Y, Hodgson NW, Trivedi MS, et al (2016) Decreased Brain Levels of Vitamin B12 in Aging, Autism and Schizophrenia. PloS one 11:e0146797.