VitB12: MMA als biomarker

Bij het onderzoek naar mogelijk bestaan van vitB12 tekort wordt vaak in het bloed het gehalte van de biomarker methylmalonzuur (MMA) bepaald. Idee is dat de spiegel van MMA het bestaan van tekort aan vitB12 op weefselniveau kan aantonen. De ratio hierachter is dat de omzetting van de stof methylmalonyl-CoA naar succinaat-CoA gebeurt door een enzym dat voor zijn werking afhankelijk is van de aanwezigheid van voldoende B12. Als er te weinig vitB12 is, is deze omzetting verstoord en hoopt zich te veel MMA in weefsel en bloed op. Een goede biomarker hoort robuust en reproduceerbaar te zijn. Gelden die kwalificaties ook voor de MMA bepaling, met andere woorden: is de bepaling van dag tot dag stabiel, en geeft steeds de zelfde uitslag?

Twee recente ervaringen:
De eerste persoon heeft een combinatie van type 1 diabetes, hypothyreoidie, vitiligo en atrofische gastritis met aantoonbare antistoffen tegen parietaal cellen. Om vast te stellen of zij ook B12 tekort heeft, laat haar internist B12 en MMA bepalen: de waarden zijn 217 voor B12, en 630 nmol/l voor MMA. Er wordt geen behandeling ingesteld, en drie maanden later worden de bepalingen nog een keer gedaan: de waarden zijn nu resp. 220 en 330 nmol/l. Zonder enige verandering is de MMA waarde gehalveerd.

De tweede persoon wordt verwezen vanwege een afwijkende MMA waarde. In een regionaal ziekenhuis werd bij een B12 waarde van 180 een MMA waarde van 3100 nmol/l gevonden. Bij herbepaling ruim 6 weken later in ons ziekenhuis was de B12 waarde 190, en de MMA 960 nmol/l. In de tussentijd is geen enkele behandeling ingezet.

Veel dokters hechten grote waarde aan de MMA uitslag. Sommigen stellen zelfs dat, als de MMA normaal is, er géén vitamine B12 tekort is. Dat is geheel ten onrechte; goed onderzoek heeft laten zien dat bij meer dan 30% van de mensen met een B12 waarde lager dan 140, de MMA toch normaal is. Dus als biomarker heeft de MMA bepaling enkele beperkingen. Daar komt nog bij dat de MMA waarde, zie beide bovengenoemde personen, erg variabel kan zijn van dag tot dag. Beoordeel de MMA waarde daarom met zorg !! Eigenlijk hebben we veel betere biomarkers nodig om vitB12 tekort goed te kunnen aantonen of uitsluiten.

Een goed onderzoek op dit gebied komt van prof. Herrmann uit Duitsland. Hij heeft in een groot aantal bloedmonsters, die voor diagnostiek naar zijn laboratorium werden gestuurd, zowel actief B12 (holoTC) als MMA gemeten. De resultaten zijn opmerkelijk: minder dan de helft van de mensen met een holoTc onder de 20 pmol/l, wat echt wel een teken is van vitB12 tekort, had een verhoogd MMA. Zie de figuur voor meer details.

De samenvatting van het onderzoek kunt u hier nalezen: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23330849. Helaas staat het volledige artikel niet ‘open access’ op de website van het tijdschrift.

Meten is zweten

zweten photoWe roepen vaak ‘meten is weten’. Dat lijkt even correct als simpel. Maar is het dat ook? Voor een van mijn patiënten betekent het eerder ‘meten is zweten’.

Yvonne had al enkele jaren een te langzaam werkende schildklier en de ziekte van Addison, beide auto-immuunaandoeningen. Als dokters deftig willen doen, noemen zij dit een polyglandulair auto-immuun syndroom, een combinatie van meerdere auto-immuunaandoeningen. Er zijn nog veel meer van dit soort aandoeningen, zoals vitiligo (ontkleuring van delen van de huid, waardoor witte plekken ontstaan), pernicieuze bloedarmoede (veroorzaakt door vitamine B12-tekort), en type 1 diabetes. Om de kans op het ontstaan van bijvoorbeeld diabetes in te schatten, meten wij vaak in het bloed of er antistoffen zijn tegen de eilandjes van Langerhans.

Dat deden we ook bij Yvonne. Zij bleek inderdaad in haar bloed bepaalde antistoffen te hebben, de zogenaamde anti-GAD-antistoffen. Dit maakte de kans een stuk groter dat zij in de daarop volgende jaren type 1 diabetes zou ontwikkelen.
De afgelopen jaren ging het heel goed met haar en gelukkig ontwikkelde zij geen diabetes. Tijdens een van de consulten spraken wij daarover. Ze gaf toe dat zij eigenlijk helemaal niet zo gelukkig was met de kennis dat die antistoffen aantoonbaar waren in haar bloed. Telkens als zij wat meer dorst had of meer moest plassen, dacht zij dat nu eindelijk de diabetes de kop opstak. Dat bezorgde haar toch best veel stressklachten.

Er is steeds meer aandacht voor op de persoon toegesneden geneeskunde. We proberen beter te voorspellen wie ziek wordt, wie gezond blijft, en wie het best op welke behandelingen reageert. Personalized Medicine, of precisiegeneeskunde, heet dat. Aan de andere kant hebben we nog best een gebrek aan kennis. Om bij het voorbeeld van Yvonne te blijven, we weten dat meerdere auto-immuunaandoeningen gecombineerd kunnen voorkomen. Maar we weten eigenlijk niet hoe vaak dat precies gebeurt, omdat goede registraties ontbreken. En aan de andere kant is Yvonne het duidelijke voorbeeld dat het hebben van antistoffen niet altijd betekent dat je daarna ook de bijbehorende aandoening ontwikkelt.

Wij deden ooit ook een onderzoek naar verschillende methoden voor het meten van anti-TPO-antistoffen. Dat zijn antistoffen die betrokken zijn bij het ontstaan van hypothyreoïdie. Ook daaruit bleek dat de ene meetmethode bij mevrouw A wel antistoffen vond, en bij mevrouw B niet, en een andere methode juist het omgekeerde resultaat gaf.

We hebben nog veel te leren.

Deze tekst verscheen op 22 juni 2018 als column in het magazine Schild
(https://www.schildklier.nl/nieuws/43-nieuws/526-schild-magazine-juni-2018).

 

Mijn zorgdroom over type 1 diabetes

“Zorgdromen aan de basis van verandering.
Als je de publieke opinie mag geloven zijn we terecht gekomen in een zorgnachtmerrie. Een nachtmerrie waar crisis onvermijdelijk is en het startpunt zal vormen van verandering. Wij geloven in dromen als basis voor verandering. Een collectieve zorgdroom omdat wij zien dat individuen met een dergelijke droom, met visie, lef en doorzettingsvermogen het verschil maken en samen de toekomst van de zorg vormgeven. Met het boek dat eind 2017 is verschenen willen de samenstellers de zorgdromen van Nederland een podium geven. Ambities van dromers die ondanks de uitdagingen waar we voor staan als zorgsysteem en zorgorganisaties, het dromen niet verleerd zijn en elke dag werken aan het realiseren ervan. Zorgdromen is een initiatief van Henk Pastoors (Nieuwe Zorg) en Philip J. Idenburg (BeBright).”

Hoe zag mijn eigen zorgdroom er uit?

Voor meer informatie, zie: www.zorgdromen.nl

 

Insuline neuritis

Oudere endocrinologen kennen nog heel goed het klinische beeld van de insuline neuritis. Overigens is dit een foute term, omdat de zenuwklachten (‘neuritis’) niet rechtstreeks door insuline veroorzaakt worden. Insuline neuritis ontstaat wanneer iemand met type 1 diabetes (of soms type 2 diabetes), die al langere tijd heel slecht is ‘ingesteld’ en hoge bloedglucose en HbA1c waarden heeft, ineens heel erg zijn of haar best gaat doen om de bloedglucose zo scherp mogelijk te regelen. De zenuwen, die al een langere tijd liggen te baden in een hoge glucose concentratie, en zich hiertegen wat beschermd hebben, raken ineens verstoken van glucose, een belangrijke brandstof. Ernstige neuropathische klachten, zoals tintelingen, branderig gevoel, heftige tot zeer heftige pijnklachten, zo ernstig zelfs dat mensen aan de morfine preparaten, of een combinatie van morfine met specifieke anti-neuropathie middelen ‘moeten’ om de pijn een beetje te onderdrukken. Meestal nemen de klachten na 1-2 jaar heel langzaam en geleidelijk af, en kunnen de medicijnen worden afgebouwd. Dit fenomeen kennen we nog iets beter in het kader van oogafwijkingen (retinopathie) bij type 1 diabetes, die kunnen toenemen als té snel de bloedglucose waarden verbeteren.

Je kunt je heel goed voorstellen dat iets dergelijks ook bij B12 tekort kan spelen. Mensen die lange tijd B12 tekort hebben gehad, en ineens met injecties beginnen, kunnen aanvankelijk zelfs een toename van hun klachten bemerken, toename van tintelingen, pijn, cognitieve stoornissen, die geleidelijk weer afnemen. Over dit fenomeen -ook wel beginverergering genoemd- kom je in de internationale medische literatuur niet zo heel veel tegen, maar ik vind de overeenkomsten met het fenomeen van de insuline neuritis frappant. In de praktijk zie ik bij 10-20% van de mensen met ernstig vitamine B12 tekort, die met injecties beginnen, deze beginverergering. Gelukkig duren deze klachten minder lang dan die van insuline neuritis, de meeste mensen zien na 2-8 weken hun klachten weer verminderen.

Rapid Glucose Control May Bring on Acute Nerve Pain: http://www.diabetes.org/research-and-practice/patient-access-to-research/rapid-glucose-control-may.html

Insulin Neuritis and Effect of Pregabalin: https://journals.lww.com/jcnmd/Abstract/2017/09000/Insulin_Neuritis_and_Effect_of_Pregabalin.1.aspx

Treatment Induced Neuropathy of Diabetes: Underrecognized But on the Rise? http://www.neurologytimes.com/diabetes/treatment-induced-neuropathy-diabetes-underrecognized-rise

Pernicious Anemia (Vitamin B-12 Deficiency): https://www.emedicinehealth.com/pernicious_anemia_vitamin_b-12_deficiency/article_em.htm

Treatment-Induced Neuropathy of Diabetes: https://link.springer.com/article/10.1007/s11892-017-0960-6

 

 

Over executieve functies bij type 2 diabetes

Het is leuk als medische informatie over de hele wereld verspreid wordt. Hier een korte samenvatting van een presentatie, die ik een jaar of 7 geleden hield op een medisch congres, over verstoringen van de cognitieve functies bij mensen met type 2 diabetes mellitus. Gegevens gebaseerd op de LifeLines Cohort Studie.

 

 

VitB12: vegetariërs

Evert heeft al enkele jaren een te langzaam werkende schildklier. Met euthyrox tabletjes netjes gereguleerd. Ook heeft hij een milde vorm van type 2 diabetes, waarvoor hij metformine gebruikt. Hij is vegetariër, en bij bloedcontrole blijkt de B12 spiegel in zijn bloed 195 pmol/l. Hij bespreekt met zijn huisarts dat B12 injecties noodzakelijk zijn, dat heeft hij zo op het internet gelezen. Klachten die bij vitB12 gebrek passen, heeft hij echter niet. Hij wil alleen het zekere voor het onzekere nemen. Na 10 weken injecteren (hierbij iedere week een injectie) wordt hij verwezen naar een specialist, want de vraag is “hoe nu verder?”. Hij heeft nog steeds geen klachten. Een diagnose m.b.t. B12 is al lang niet meer te stellen. Methylmalonzuur (MMA) en homocysteine (HCys), metingen die gebruikt worden om eventueel B12 tekort op weefselniveau aan te tonen, waren nooit gemeten, en zijn nu na alle injecties zinloos. Ook waren er via de ‘buitenbocht’ geen harde aanwijzingen voor een vitB12 opnameprobleem: antistoffen tegen pariëtale cellen en intrinsic factor zijn bij hem niet aantoonbaar in het bloed, zijn gastrine waarde is normaal, serum testen op coeliakie zijn negatief. Moet hij blijven injecteren?? Misschien was zijn B12 gehalte alleen maar laag, omdat hij als vegetariër te weinig binnen kreeg. Vlees is immers één van de belangrijkste bronnen voor B12. Mogelijk speelde het metformine gebruik nog een rol. Evert koos er zelf voor om met de injecties door te gaan, hij krijgt nu 1 x per maand een injectie. Het gaat hem prima.

Martha heeft een vergelijkbaar verhaal. Ook zij is vegetariër, en haar vitB12 gehalte is 326 pmol/l. Martha neemt regelmatig B12 tabletten om het tekort aan vitB12 in haar voeding op te nemen. Omdat zij toch wat vage klachten heeft, waaronder tintelingen in de vingers, besluiten wij om bij haar ook het gehalte aan methylmalonzuur te bepalen. Verrassenderwijs is dat verhoogd, 560 (normaal onder de 300). En bij aanvullend onderzoek blijken haar antistoffen tegen intrinsic factor positief. Al met al argumenten om te veronderstellen dat zij toch een opnameprobleem voor vitB12 heeft, en een tekort hiervan op weefselniveau. Om die reden begint zij met vitB12 injecties. Alle klachten verdwijnen in enkele weken. Twee jaar later krijgt zij klachten, zoals vermoeidheid, kouwelijkheid, obstipatie en komt zij 4 kg in gewicht aan. Bloedonderzoek bevestigt dat zij ook een te langzaam werkende schildklier heeft ontwikkeld De antistoffen tegen TPO, thyroid peroxidase, zijn positief. Diagnose: Hashimoto hypothyreoidie. Hypothyreoidie en vitB12 tekort gaan nogal eens hand-in-hand.

In de B12 problematiek kun je maar één keer een eerste indruk maken. Voor starten met injecties laten uitzoeken of je écht B12 tekort hebt. Overigens kan ook de MMA bepaling je in de steek laten: ik ken mensen met een serum B12 waarde van 50 en tóch een normaal MMA; daarover later meer. Maar misschien was het voor Evert helemaal niet verkeerd om met B12 suppletie te starten, ter voorkoming van problemen. Echter, bij mensen die prima B12 opnemen uit het voedsel, en dat geldt voor de meeste vegetariërs, kan dat uitstekend in tabletvorm.

 

VitB12: moeilijk

Sandra de Jong* had al lang klachten. Gekke klachten waar noch zij noch haar huisarts een goede verklaring voor hadden. Zij sukkelde al een aantal jaren door met problemen als vermoeidheid, lusteloosheid, tintelingen in handen en voeten, moeite zich te concentreren, soms niet helder kunnen denken, vergeetachtigheid. En dat is heel lastig als je 33 bent en voor twee opgroeiende kinderen moet zorgen. Tijdens een ouderavond raakte zij in gesprek met de moeder van een klasgenootje van haar dochter. Tijdens het gesprek kwam het onderwerp gezondheid ter sprake, en vroeg haar collega moeder zich af of ‘het geen B12 tekort kon zijn’. Misschien moet je je huisarts eens om injecties vragen, was het advies.

(meer…)

B12 problematiek, de ervaringen aan de Yale universiteit.

Geplaatst op 20 april 2016.

Lawrence Solomon is een hematoloog, verbonden aan de Faculteit Geneeskunde van de Universiteit Yale (New Haven, Connecticut, VS). Hij heeft ruim 90 publicaties op zijn naam staan in de periode 1975-2015, onder andere op het gebied van vitamine B12 problematiek. Net iets meer dan 2 per jaar. Op 21 hiervan is hij de enige auteur. Helaas reageert hij niet op mijn e-mail verzoek om een reprint van één van zijn recente artikelen te sturen. En juist één van zijn laatste publicaties is eigenlijk best interessant, en staat in het tijdschrift Nutritional Neuroscience van de uitgeverij Taylor & Francis. Dit tijdschrift heeft een impact factor van 2.27 over het jaar 2014. Het verdienmodel van de uitgever is leuk: voor het downloaden van één artikel moet je 44 Euro neertellen.

Solomon01

(meer…)

Een contactlens voor het meten van de glucose?

While tech giant Google continues to struggle to make a contact lens for monitoring diabetes, researchers at Ulsan National Institute of Science and Technology (UNIST) in South Korea have offered up at least one part of the puzzle: better wearability. Through the use of a hybrid film made from graphene and silver nanowires, the UNIST researchers have made contact lenses for detecting multiple biomarkers that are clear and flexible.

In research described in the journal Nature Communications, the UNIST researchers used graphene-nanowire hybrid films to serve as conducting, transparent, and stretchable electrodes. While the hybrid film alone does not perform any detection, the electrodes do ensure that the electrodes in the contact lenses don’t obscure vision and that they’re flexible enough to make wearing the lenses comfortable.

Lees het hele verhaal op http://spectrum.ieee.org/nanoclast/semiconductors/materials/smart-contact-lens-detects-diabetes-and-glaucoma.

De stethoscoop in 10 tweets

Wat is dat toch met die stethoscoop? Valt het u ook wel eens op? Dat mensen uit het ‘medische circuit’ vaak met een stethoscoop om de nek op de foto staan. Het lijkt overgewaaid uit Amerika. Van de goddelijke George Clooney circuleren méér foto’s mét dan zonder stethoscoop om zijn nek. Soms is dat functioneel, die groene en blauwe OK jasjes op de foto’s, daar zitten niet zulke diepe zakken in. Maar ook op de foto met een witte jas (met lange mouwen!) bungelt dat ding in de buurt van zijn stropdas. Alsof dát het belangrijkste instrument is, dat een arts ter beschikking heeft.

Ook kan de stethoscoop een gevaarlijk wapen zijn. Een Mexicaanse vrouw gebruikte ooit een stethoscoop om een bejaarde vrouw te wurgen (https://www.nursing.nl/759-jaar-cel-voor-bejaardenmoordenares-nurs001611w/ ).

Ik heb voor u de meest bijzondere stethoscoop tweets op een rij gezet.

 

(meer…)