lira-exe

Sinds een aantal jaren zijn nieuwe medicamenten voor de behandeling van type 2 diabetes beschikbaar, de zogenaamde GLP1 receptoragonisten (GLP1RA). GLP1 is een hormoon, dat normaal in de darm wordt aangemaakt na een maaltijd, en de afgifte van insuline door de alvleesklier versterkt. Daarnaast vertraagt het de maagontlediging, waardoor de bloedglucose waarden na een maaltijd minder zullen stijgen, en versterkt het ons verzadigingsgevoel. GLP1RA zijn ontwikkeld om het effect van GLP1 na te bootsen: in de behandeling van mensen met type 2 diabetes verbeteren zij niet alleen glucosespiegel, maar door een effect op de hersenen en het verzadigingsgevoel verminderen zij de eetlust en hongergevoelens. Dit leidt tot een duidelijke verbetering van de diabetesregulatie, en tot gewichtsafname, die varieert tussen de 3 en de 15 kg. Veel gebruikte GLP1RA zijn exenatide (merknaam Byetta) en liraglutide (merknaam Victoza). In Nederland worden nog heel wat barrieres opgeworpen tegen deze behandeling.

Type 2 diabetes: gevaar van hypoglycemie
Type 2 diabetes mellitus wordt gekenmerkt door verhoogde bloedglucose waarden, hoge bloeddruk, een afwijkend vetspectrum, en met name overgewicht. Naast aanpassing van de voeding en regelmatige lichaamsbeweging is meestal medicamenteuze behandeling noodzakelijk. De landelijke richtlijnen voor huisartsen geven aan dat metformine hierbij de eerste keuze is, waaraan bij onvoldoende resultaat eventueel het middel gliclazide kan worden toegevoegd. Uiteindelijk reageert een aanzienlijk deel van de patiënten niet meer op tabletten, en behoeft behandeling met insuline injecties. Nadeel van gliclazide en insuline is dat zij beide gepaard gaan met een grotere kans op sterk verlaagde bloedglucose waarden, hypoglycemieën genoemd, en juist die hypoglycemieën zijn geassocieerd met een grotere kans op vaatcomplicaties (artikel in Diabetes Care: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25492401), en daarnaast tot een -soms aanzienlijke- stijging van het lichaamsgewicht kunnen leiden. Juist GLP1RA verhogen niet de kans op hypoglycemie, en leiden in de regel tot gewichtsAFNAME.

GLP1RA: goede regulatie, lager gewicht
Via wetenschappelijk studies is aangetoond dat GLP1RA in de behandeling van type 2 diabetes mellitus op meerdere plaatsen kunnen worden ingezet. Allereerst is dit na het falen van orale medicatie, bij patiënten die al een combinatie van metformine en gliclazide gebruiken, en desondanks onvoldoende glucose regulatie hebben behaald. In deze situatie leidt zowel behandeling met insuline als behandeling met een GLP1RA tot een vergelijkbare verbetering van de bloedglucose regulatie, maar de behandeling met een GLP1RA leidt NIET tot hypoglykemie (in tegenstelling tot insuline) en leidt tot gewichtsafname in plaats van gewichtstoename. Ook bij patiënten die met alleen basale insuline worden behandeld en hierbij onvoldoende gereguleerd zijn, is aangetoond dat een GLP1RA naast een verbetering van metabole regulatie ook leidt tot gewichtsafname. Het verschil met intensieve insulinetherapie bedraagt tussen de 5 en 10 kg lichaamsgewicht. Als je alleen naar de prijs kijkt, zijn GLP1RA duurder dan insuline. Echter, aangezien (ernstig) overgewicht gepaard gaat met een groot aantal andere aandoeningen, zoals gewrichtsklachten, galstenen, verminderde longfunctie, en een verhoogde kans op bepaalde kwaadaardige aandoeningen, zullen behandelingen van mensen met type 2 diabetes die zorgen voor gewichtsvermindering van grote waarde zijn voor de individuele patiënt. Een lager lichaamsgewicht is een goede pijler voor ‘gezond ouder worden’. In de dagelijkse praktijk zie ik veel patiënten die op deze wijze succesvol worden behandeld; een van mijn patiënten is zelfs 15 kg afgevallen, en heeft nu een normale BMI van 25 kg/m2 (zie figuur; zij heeft de kosten van de behandeling ZELF betaald!). Over de kosten van behandeling met GLP1RA hebben wij recent een analyse gepubliceerd (http://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/13696998.2016.1208207).

Woman59GLP1RA

Effectiviteit en veiligheid
GLP1RA worden in NL eigenlijk sinds 2010 in de dagelijkse behandeling van type 2 diabetes gebruikt. Over de lange termijn effecten en veiligheid zijn de afgelopen jaren steeds meer gegevens beschikbaar (http://www.tctmd.com/show.aspx?id=135400). Zowel de Amerikaanse als Europese registratie autoriteiten hebben vertrouwen in de lange termijn veiligheid, hetgeen blijkt uit hun herhaalde beoordelingen en de registratiedossiers (http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm427913.htm).
Dat GLP1RA op de lange termijn ook de aan diabetes gerelateerde complicaties verminderen, is gebleken uit de recente publicatie van de LEADER studie (lees het volledige artikel op: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1603827#t=article ).

The primary outcome occurred in significantly fewer patients in the liraglutide group (608 of 4668 patients [13.0%]) than in the placebo group (694 of 4672 [14.9%]) (hazard ratio, 0.87; 95% confidence interval [CI], 0.78 to 0.97; P<0.001 for noninferiority; P=0.01 for superiority). Fewer patients died from cardiovascular causes in the liraglutide group (219 patients [4.7%]) than in the placebo group (278 [6.0%]) (hazard ratio, 0.78; 95% CI, 0.66 to 0.93; P=0.007).

 

 

 

 

 

 

In tegenstelling: intensieve insuline therapie heeft wel een gunstig effect op de afwijkingen van de kleine bloedvaatjes, zoals oog- en nierafwijkingen, maar géén effect op hart- en vaatziekten. Erger nog, intensieve insuline therapie verhoogt de kans op hart- en vaatziekten: een groot wetenschappelijk onderzoek als de ACCORD studie is voortijdig afgebroken vanwege het optreden van méér hart- en vaatziekten en hogere sterfte in de intensieve behandelgroep (NEJM: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0802743#t=article.)

Accord-Advance

Effectieve behandeling onthouden?
In tegenstelling tot de ons omringende landen is behandeling met een GLP1RA voor veel mensen hier niet bereikbaar. Deze medicatie wordt namelijk in Nederland alleen vergoed bij mensen met een zeer aanzienlijk overgewicht, waarbij de grens voor vergoeding gelegd is bij een BMI boven de 35 kg/m². Dit is puur een economische afweging, aangezien alle wetenschappelijk studies met deze medicatie tot nu toe hebben laten zien dat GLP1RA ook bij mensen met minder sterk overgewicht (BMI tussen de 30 en 35 kg/m²) leiden tot verbetering van de glucose regulatie en afname van het lichaamsgewicht (zie fuguur, een uitgebreide registratie van het gebruik van GLP1RA in Engeland).

HbA1cGLP1RA

Daar komt nog bij dat het eerste recept voor behandeling met een GLP1RA moet worden uitgeschreven door een medisch specialist. Dit belemmert het effectief gebruik van deze medicatie in de huisartsenpraktijk, waar veel patiënten met type 2 diabetes onder behandeling zijn. Bij het uitreiken van het recept dient de specialist ook schriftelijk aan te geven dat patiënt conform de instructies een BMI heeft van boven de 35 kg/m², en dat derhalve het recept voor vergoeding in aanmerking komt.
Grappig is dat deze artsenverklaring slechts 24 maanden geldig is. Ik heb bij Zorgverzekeraars NL al bijna een jaar geleden nagevraagd hoe dat nu moet met patiënten van mij die al langer deze behandeling gebruiken. Het antwoord laat nog altijd op zich wachten.

 

Addendum/disclosure:
Aangezien type 2 diabetes een vervelende aandoening is, wordt naarstig gezocht naar betere behandelingen dan insuline. Ik heb samen met professor Michaela Diamant (VUMC, †2014) een studie geleid waarin de effecten van de GLP1RA exenatide werden vergeleken met die van intensieve insuline therapie bij mensen met type 2 diabetes behandeld met basale insuline glargine. Deze 4B studie is gepubliceerd in het gezaghebbende blad Diabetes Care.
Referentie: Diamant M, Nauck MA, Shaginian R, Malone JK, Cleall S, Reaney M, de Vries D, Hoogwerf BJ, MacConell L, Wolffenbuttel BHR; 4B Study Group. Glucagon-like peptide 1 receptor agonist or bolus insulin with optimized basal insulin in type 2 diabetes. Diabetes Care 2014 Oct;37(10):2763-73. doi: 10.2337/dc14-0876. Epub 2014 Jul 10; PMID: 25011946. Het artikel is via de website van Diabetes Care voor iedereen toegankelijk.
Hierin zijn de volgende disclosures met betrekking tot dit onderwerp opgenomen: “BHRW has received grant support for clinical studies and also consulting fees for serving on advisory boards and as a speaker for Eli Lilly and Company, GlaxoSmithKline, Novo Nordisk, and Pfizer. He has also received consulting fees from Eli Lilly and Company as a member of the 4B study and the DURABLE Trial Data Monitoring Committee.”

Aanvullend beveel ik het volgende review artikel aan. De auteurs zijn afkomstig van het Banting & Best Diabetes Centrum in Toronto:
Glucagon-like peptide-1 receptor agonist and basal insulin combination treatment for the management of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis.
Conrad Eng*, Caroline K Kramer*, Bernard Zinman, Ravi Retnakaran
Published Online September 12, 2014, http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(14)61335-0
Abstract
Background
Combination treatment with a glucagon-like peptide-1 (GLP-1) agonist and basal insulin has been proposed as a treatment strategy for type 2 diabetes that could provide robust glucose-lowering capability with low risk of hypoglycaemia or weight gain. We thus did a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials to assess the eff ect of this combination treatment on glycaemic control, hypoglycaemia, and weight gain in patients with type 2 diabetes.
Methods
We systematically searched PubMed, Embase, Cochrane, Web of Knowledge, FDA.gov, and ClinicalTrials.gov for randomised controlled trials (published between Jan 1, 1950, and July 29, 2014; no language restrictions) comparing GLP-1 agonist and basal insulin combination treatment to other anti-diabetic treatments. Our main endpoints were glycaemic control, hypoglycaemia, and change in weight. We assessed pooled data by use of a random-effects model.
Findings
Of 2905 identified studies, 15 were eligible and were included in our analysis (N=4348 participants). Compared with other anti-diabetic treatments, GLP-1 agonist and basal insulin combination treatment yielded an improved mean reduction in glycated haemoglobin (HbA1c) of –0·44% (95% CI –0·60 to –0·29), an improved likelihood of achieving the target HbA1c of 7·0% or lower (relative risk [RR] 1·92; 95% CI 1·43 to 2·56), no increased relative risk of hypoglycaemia (0·99; 0·76 to 1·29), and a mean reduction in weight of –3·22 kg (–4·90 to –1·54). Furthermore, compared with basal-bolus insulin regimens, the combination treatment yielded a mean reduction in HbA1c of –0·1% (–0·17 to –0·02), with lower relative risk of hypoglycaemia (0·67, 0·56 to 0·80), and reduction in mean weight (–5·66 kg; –9·8 to –1·51).
Interpretation
GLP-1 agonist and basal insulin combination treatment can enable achievement of the ideal trifecta in diabetic treatment: robust glycaemic control with no increased hypoglycaemia or weight gain. This combination is thus a potential therapeutic strategy that could improve the management of patients with type 2 diabetes.