Combinatiebehandeling schildklier

thyroid photo

De traditionele behandeling van iemand met een te langzaam werkende schildklier was tot het eind van de jaren ’70 thyranon. Dit gedroogde schildklierpoeder, bereid uit schildklieren van slachtvee, bevatte naast T4 (thyroxine) en T3 (tri-iodothyronine) vele niet-werkzame jodiumverbindingen, waardoor de sterkte wisselde1. Rond 1960 kwam synthetisch thyroxine beschikbaar (zoals Eltroxin), waarvan de fabricage stukken gemakkelijker en het schildklierhormoongehalte veel stabieler was2. Het zou echter nog vijftien tot twintig jaar duren voordat synthetisch thyroxine op grote schaal in Nederland werd gebruikt. Van de mensen die overgingen van Thyranon naar Thyrax rapporteerde toch een aantal een toename van klachten na de switch. Mogelijk had dit te maken met het feit dat Thyranon wél en Thyrax géén T3 bevatte. Mede om die reden keert de laatste tien tot vijftien jaar de belangstelling voor combinatiebehandeling van T4 en T3 terug. In sommige landen, zoals de VS, bleven dierlijke bronnen van schildklierhormoon ruim beschikbaar.

In Nederland kennen we al jaren de T3-variant Cytomel. Flink wat mensen met hypothyreoïdie die klachten van vermoeidheid bleven houden, probeerden de combinatie van thyroxine met Cytomel. Nadeel van Cytomel is – zo verzuchtte de hoogleraar Doorenbos al in 19823– dat de bloedspiegel na het innemen van de medicatie sterk wisselt. Klachten als warmtegevoel en hartkloppingen liggen daardoor op de loer. Met de huidige laag gedoseerde Cytomeltabletten van 5 mcg en drie- tot viermaal daagse inname neemt de flexibiliteit van deze behandeling sterk toe, zeker nu er steeds meer aandacht is voor de kwaliteit van leven van mensen met een schildklieraandoening4. Oudere onderzoeken, zoals in 1999 in Litouwen, toonden aan dat de combinatiebehandeling soms leidde tot verbetering van functioneren5. Dat bleek ook in de dagelijkse praktijk: sommige mensen meldden bij combinatiebehandeling een geweldige vooruitgang (‘ik heb mijn leven weer terug’, ‘in plaats van de hele dag op de bank liggen kan ik weer aan het werk’), maar anderen stopten na twee tot drie maanden vanwege de bijwerkingen of merkten geen verschil. Ook endocrinologen waren ‘verdeeld’: sommige van hen vinden de combinatiebehandeling van T4 en T3 nog steeds ‘ongewenst’ en sluiten hun ogen voor de mogelijke successen.

Maar hoe weet je nu bij wie de combinatiebehandeling zinvol is en bij wie niet? Om die reden gaat eind dit jaar de T3-4-Hypo trial van start in Nederland, een onderzoek dat moet aantonen bij welke mensen de combinatie effectief is. Het onderzoek kijkt onder andere naar welke genetische en metabole factoren eventueel succes voorspellen. ZonMW kende voor de studie een subsidie toe van 1,9 miljoen Euro6.

 

Bronnen:

  1. Farmacotherapeutische overzichten XIV. Schildklierhormonen en antithyreoïde stoffen. Ned Tijdschr Geneeskd 1963; 107: 1139-41.
  2. Wiersinga WM. Geneesmiddelen bij schildklieraandoeningen. Ned Tijdschr Geneeskd 1986; 130: 2163-6
  3. Doorenbos H. De wetgever en de schildklier. Ned Tijdschr Geneeskd 1982; 126: 776-9
  4. Wouters HJ, van Loon HC, van der Klauw MM, Elderson MF, Slagter SN, Kobold AM, Kema IP, Links TP, van Vliet-Ostaptchouk JV, Wolffenbuttel BHR. No Effect of the Thr92Ala Polymorphism of Deiodinase-2 on Thyroid Hormone Parameters, Health-Related Quality of Life, and Cognitive Functioning in a Large Population-Based Cohort Study. Thyroid. 2017; 27: 147-155.
  5. Bunevicius R, Kazanavicius G, Zalinkevicius R, Prange AJ Jr. Effects of thyroxine as compared with thyroxine plus triiodothyronine in patients with hypothyroidism. N Engl J Med. 1999; 11; 340: 424-9.
  6. https://www.radboudumc.nl/nieuws/2019/1-9-miljoen-euro-voor-landelijk-onderzoek-naar-schildklierhormonen
Dit artikel verscheen in het magazine Schild van juni 2020.

 

Literatuur vitamine B12

1. Healton EB, Savage DG, Brust JC, Garrett TJ, Lindenbaum J. Neurologic aspects of cobalamin deficiency. Medicine (Baltimore). 1991;70:229-245.

2. Stabler SP. Clinical practice. Vitamin B12 deficiency. N Engl J Med. 2013;368:149-160.

3. Stone RE, Spies TD. Vitamin B12 and subacute combined degeneration of the spinal cord. Int Z Vitaminforsch Beih. 1948;20:228-233.

4. Lindenbaum J, Healton EB, Savage DG, et al. Neuropsychiatric disorders caused by cobalamin deficiency in the absence of anemia or macrocytosis. N Engl J Med. 1988;318:1720-1728.

5. Zucker DK, Livingston RL, Nakra R, Clayton PJ. B12 deficiency and psychiatric disorders: case report and literature review. Biol Psychiatry. 1981;16:197-205.

6. Kim J, Kim H, Roh H, Kwon Y. Causes of hyperhomocysteinemia and its pathological significance. Arch Pharm Res. 2018;41:372-383.

7. Kim JM, Stewart R, Kim SW, Yang SJ, Shin IS, Yoon JS. Predictive value of folate, vitamin B12 and homocysteine levels in late-life depression. Br J Psychiatry. 2008;192:268-274.

8. Oberlin BS, Tangney CC, Gustashaw KA, Rasmussen HE. Vitamin B12 deficiency in relation to functional disabilities. Nutrients. 2013;5:4462-4475.

9. Hunt A, Harrington D, Robinson S. Vitamin B12 deficiency. BMJ. 2014;349:g5226.

10. Green R, Allen LH, Bjorke-Monsen AL, et al. Vitamin B12 deficiency. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17040.

11. Metz J. A high prevalence of biochemical evidence of vitamin B12 or folate deficiency does not translate into a comparable prevalence of anemia. Food Nutr Bull. 2008;29:S74-85.

12. den Elzen WP, Westendorp RG, Frolich M, de Ruijter W, Assendelft WJ, Gussekloo J. Vitamin B12 and folate and the risk of anemia in old age: the Leiden 85-Plus Study. Arch Intern Med. 2008;168:2238-2244.

13. Yildirim T, Yalcin A, Atmis V, et al. The prevalence of anemia, iron, vitamin B12, and folic acid deficiencies in community dwelling elderly in Ankara, Turkey. Arch Gerontol Geriatr. 2015;60:344-348.

14. Wong CW, Ip CY, Leung CP, Leung CS, Cheng JN, Siu CY. Vitamin B12 deficiency in the institutionalized elderly: A regional study. Exp Gerontol. 2015;69:221-225.

15. Solomon LR. Low Cobalamin Levels as Predictors of Cobalamin Deficiency: Importance of Comorbidities Associated with Increased Oxidative Stress. Am J Med. 2016;129:115 e119-115 e116.

16. Martin SS, Daya N, Lutsey PL, et al. Thyroid Function, Cardiovascular Risk Factors, and Incident Atherosclerotic Cardiovascular Disease: The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102:3306-3315.

17. Aparicio-Ugarriza R, Palacios G, Alder M, Gonzalez-Gross M. A review of the cut-off points for the diagnosis of vitamin B12 deficiency in the general population. Clin Chem Lab Med. 2015;53:1149-1159.

18. Solomon LR. Cobalamin-responsive disorders in the ambulatory care setting: unreliability of cobalamin, methylmalonic acid, and homocysteine testing. Blood. 2005;105:978-985; author reply 1137.

19. Roessler FC, Wolff S. Rapid healing of a patient with dramatic subacute combined degeneration of spinal cord: a case report. BMC Res Notes. 2017;10:18.

20. Dobson R, Alvares D. The difficulties with vitamin B12. Pract Neurol. 2016;16:308-311.

21. Hill MH, Flatley JE, Barker ME, et al. A vitamin B-12 supplement of 500 mug/d for eight weeks does not normalize urinary methylmalonic acid or other biomarkers of vitamin B-12 status in elderly people with moderately poor vitamin B-12 status. J Nutr. 2013;143:142-147.

22. Vugteveen I, Hoeksma M, Monsen AL, et al. Serum vitamin B12 concentrations within reference values do not exclude functional vitamin B12 deficiency in PKU patients of various ages. Mol Genet Metab. 2011;102:13-17.

23. Schrempf W, Eulitz M, Neumeister V, et al. Utility of measuring vitamin B12 and its active fraction, holotranscobalamin, in neurological vitamin B12 deficiency syndromes. J Neurol. 2011;258:393-401.

24. Herrmann W, Obeid R. Cobalamin deficiency. Subcell Biochem. 2012;56:301-322.

25. Vashi P, Edwin P, Popiel B, Lammersfeld C, Gupta D. Methylmalonic Acid and Homocysteine as Indicators of Vitamin B-12 Deficiency in Cancer. PloS one. 2016;11:e0147843.

26. Spence JD. Metabolic vitamin B12 deficiency: a missed opportunity to prevent dementia and stroke. Nutr Res. 2016;36:109-116.

27. Harrington DJ. Laboratory assessment of vitamin B12 status. J Clin Pathol. 2017;70:168-173.

28. Stabler SP, Marcell PD, Podell ER, Allen RH, Savage DG, Lindenbaum J. Elevation of total homocysteine in the serum of patients with cobalamin or folate deficiency detected by capillary gas chromatography-mass spectrometry. J Clin Invest. 1988;81:466-474.

29. Bailey RL, Durazo-Arvizu RA, Carmel R, et al. Modeling a methylmalonic acid-derived change point for serum vitamin B-12 for adults in NHANES. Am J Clin Nutr. 2013;98:460-467.

30. Iqbal N, Azar D, Yun YM, Ghausi O, Ix J, Fitzgerald RL. Serum methylmalonic acid and holotranscobalamin-II as markers for vitamin B12 deficiency in end-stage renal disease patients. Ann Clin Lab Sci. 2013;43:243-249.

31. Wolffenbuttel BHR, Wouters HJCM, Kootstra-Ros JE, et al. Relationship between vitB12, methylmalonic acid, homocysteine and haematologic parameters. (Submitted).

32. Ispir E, Serdar MA, Ozgurtas T, et al. Comparison of four automated serum vitamin B12 assays. Clin Chem Lab Med. 2015;53:1205-1213.

33. Graber JJ, Sherman FT, Kaufmann H, Kolodny EH, Sathe S. Vitamin B12-responsive severe leukoencephalopathy and autonomic dysfunction in a patient with “normal” serum B12 levels. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2010;81:1369-1371.

34. Sloan JL, Johnston JJ, Manoli I, et al. Exome sequencing identifies ACSF3 as a cause of combined malonic and methylmalonic aciduria. Nature Genetics. 2011;43:883-886.

35. Molloy AM, Pangilinan F, Mills JL, et al. A Common Polymorphism in HIBCH Influences Methylmalonic Acid Concentrations in Blood Independently of Cobalamin. Am J Hum Genet. 2016;98:869-882.

36. Carmel R, Parker J, Kelman Z. Genomic mutations associated with mild and severe deficiencies of transcobalamin I (haptocorrin) that cause mildly and severely low serum cobalamin levels. Br J Haematol. 2009;147:386-391.

37. Oussalah A, Besseau C, Chery C, et al. Helicobacter pylori serologic status has no influence on the association between fucosyltransferase 2 polymorphism (FUT2 461 G->A) and vitamin B-12 in Europe and West Africa. Am J Clin Nutr. 2012;95:514-521.

38. Surendran S, Adaikalakoteswari A, Saravanan P, Shatwaan IA, Lovegrove JA, Vimaleswaran KS. An update on vitamin B12-related gene polymorphisms and B12 status. Genes Nutr. 2018;13:2.

39. Velkova A, Diaz JEL, Pangilinan F, et al. The FUT2 secretor variant p.Trp154Ter influences serum vitamin B12 concentration via holo-haptocorrin, but not holo-transcobalamin, and is associated with haptocorrin glycosylation. Hum Mol Genet. 2017;26:4975-4988.

40. Nexo E, Hoffmann-Lucke E. Holotranscobalamin, a marker of vitamin B-12 status: analytical aspects and clinical utility. Am J Clin Nutr. 2011;94:359S-365S.

41. Heil SG, de Jonge R, de Rotte MC, et al. Screening for metabolic vitamin B12 deficiency by holotranscobalamin in patients suspected of vitamin B12 deficiency: a multicentre study. Ann Clin Biochem. 2012;49:184-189.

42. Herrmann W, Obeid R. Utility and limitations of biochemical markers of vitamin B12 deficiency. Eur J Clin Invest. 2013;43:231-237.

43. Fedosov SN. Biochemical markers of vitamin B12 deficiency combined in one diagnostic parameter: the age-dependence and association with cognitive function and blood hemoglobin. Clin Chim Acta. 2013;422:47-53.

44. Fedosov SN, Brito A, Miller JW, Green R, Allen LH. Combined indicator of vitamin B12 status: modification for missing biomarkers and folate status and recommendations for revised cut-points. Clin Chem Lab Med. 2015;53:1215-1225.

45. Hamilton MS, Blackmore S, Lee A. Possible cause of false normal B-12 assays. BMJ. 2006;333:654-655.

46. Yang DT, Cook RJ. Spurious elevations of vitamin B12 with pernicious anemia. N Engl J Med. 2012;366:1742-1743.

47. Scarpa E, Candiotto L, Sartori R, Radossi P, Maschio N, Tagariello G. Undetected vitamin B12 deficiency due to false normal assay results. Blood Transfus. 2013;11:627-629.

48. Wainwright P, Narayanan S, Cook P. False-normal vitamin B12 results in a patient with pernicious anaemia. Clin Biochem. 2015;48:1366-1367.

49. Carmel R, Agrawal YP. Failures of cobalamin assays in pernicious anemia. N Engl J Med. 2012;367:385-386.

50. Dickinson CJ. Does folic acid harm people with vitamin B12 deficiency? QJM. 1995;88:357-364.

51. Eisenbarth GS, Gottlieb PA. Autoimmune polyendocrine syndromes. N Engl J Med. 2004;350:2068-2079.

52. Van den Driessche A, Eenkhoorn V, Van Gaal L, De Block C. Type 1 diabetes and autoimmune polyglandular syndrome: a clinical review. Neth J Med. 2009;67:376-387.

53. Michels AW, Gottlieb PA. Autoimmune polyglandular syndromes. Nature reviews. Endocrinology. 2010;6:270-277.

54. Vrkljan AM, Pasalic A, Strinovic M, Peric B, Kruljac I, Mirosevc G. Coexistence of Addison’s Disease and Pernicious Anemia: Is the New Classification of Autoimmune Polyglandular Syndrome Appropriate? Acta Clin Croat. 2015;54:232-235.

55. Carmel R. Reassessment of the relative prevalences of antibodies to gastric parietal cell and to intrinsic factor in patients with pernicious anaemia: influence of patient age and race. Clin Exp Immunol. 1992;89:74-77.

56. Corcuff JB, Morel S, Georges A, de Bosredon K, Bordenave L. Do intrinsic factor antibodies assays provide univocal answers in Biermer’s disease? J Clin Lab Anal. 2008;22:337-339.

57. Berth M, Bonroy C, Guerti K, Uyttenbroeck W, Uytterhoeven M. Comparison of five commercially available ELISA kits for the determination of intrinsic factor antibodies in a vitamin B12 deficient adult population. Int J Lab Hematol. 2016;38:e12-14.

58. Khan S, Del-Duca C, Fenton E, et al. Limited value of testing for intrinsic factor antibodies with negative gastric parietal cell antibodies in pernicious anaemia. J Clin Pathol. 2009;62:439-441.

59. Nehra AK, Alexander JA, Loftus CG, Nehra V. Proton Pump Inhibitors: Review of Emerging Concerns. Mayo Clin Proc. 2018;93:240-246.

60. Miller JW. Proton Pump Inhibitors, H2-Receptor Antagonists, Metformin, and Vitamin B-12 Deficiency: Clinical Implications. Adv Nutr. 2018;9:511S-518S.

61. Out M, Kooy A, Lehert P, Schalkwijk CA, Stehouwer CDA. Long-term treatment with metformin in type 2 diabetes and methylmalonic acid: Post hoc analysis of a randomized controlled 4.3year trial. J Diabetes Complications. 2018;32:171-178.

62. Pennypacker LC, Allen RH, Kelly JP, et al. High prevalence of cobalamin deficiency in elderly outpatients. J Am Geriatr Soc. 1992;40:1197-1204.

63. Andres E, Affenberger S, Vinzio S, et al. Food-cobalamin malabsorption in elderly patients: clinical manifestations and treatment. Am J Med. 2005;118:1154-1159.

64. Rizzo G, Lagana AS, Rapisarda AM, et al. Vitamin B12 among Vegetarians: Status, Assessment and Supplementation. Nutrients. 2016;8.

65. Parrott J, Frank L, Rabena R, Craggs-Dino L, Isom KA, Greiman L. American Society for Metabolic and Bariatric Surgery Integrated Health Nutritional Guidelines for the Surgical Weight Loss Patient 2016 Update: Micronutrients. Surg Obes Relat Dis. 2017;13:727-741.

66. Kornerup LS, Hvas CL, Abild CB, Richelsen B, Nexo E. Early changes in vitamin B12 uptake and biomarker status following Roux-en-Y gastric bypass and sleeve gastrectomy. Clin Nutr. 2018.

67. Smelt HJ, Smulders JF, Said M, Nienhuijs SW, Boer AK. Improving Bariatric Patient Aftercare Outcome by Improved Detection of a Functional Vitamin B12 Deficiency. Obes Surg. 2016;26:1500-1504.

68. Morris N, Lynch K, Greenberg SA. Severe motor neuropathy or neuronopathy due to nitrous oxide toxicity after correction of vitamin B12 deficiency. Muscle Nerve. 2015;51:614-616.

69. Massey TH, Pickersgill TT, K JP. Nitrous oxide misuse and vitamin B12 deficiency. BMJ Case Rep. 2016;2016.

70. Buizert A, Sharma R, Koppen H. When the Laughing Stops: Subacute Combined Spinal Cord Degeneration Caused by Laughing Gas Use. J Addict Med. 2017;11:235-236.

71. Ferrand A, Siu VM, Rupar CA, et al. Biochemical and Hematologic Manifestations of Gastric Intrinsic Factor (GIF) Deficiency: A Treatable Cause of B12 Deficiency in the Old Order Mennonite Population of Southwestern Ontario. JIMD Rep. 2015;18:69-77.

72. Nashabat M, Maegawa G, Nissen PH, et al. Long-term Outcome of 4 Patients With Transcobalamin Deficiency Caused by 2 Novel TCN2 Mutations. J Pediatr Hematol Oncol. 2017;39:e430-e436.

73. Yildirim ZK, Nexo E, Rupar T, Buyukavci M. Seven Patients With Transcobalamin Deficiency Diagnosed Between 2010 and 2014: A Single-Center Experience. J Pediatr Hematol Oncol. 2017;39:38-41.

74. Zittan E, Preis M, Asmir I, et al. High frequency of vitamin B12 deficiency in asymptomatic individuals homozygous to MTHFR C677T mutation is associated with endothelial dysfunction and homocysteinemia. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007;293:H860-865.

75. Shiran A, Remer E, Asmer I, et al. Association of Vitamin B12 Deficiency with Homozygosity of the TT MTHFR C677T Genotype, Hyperhomocysteinemia, and Endothelial Cell Dysfunction. Isr Med Assoc J. 2015;17:288-292.

76. Al-Batayneh KM, Zoubi MSA, Shehab M, et al. Association between MTHFR 677C>T Polymorphism and Vitamin B12 Deficiency: A Case-control Study. J Med Biochem. 2018;37:141-147.

77. Molloy AM. Should vitamin B12 status be considered in assessing risk of neural tube defects? Ann N Y Acad Sci. 2018;1414:109-125.

78. Rogne T, Tielemans MJ, Chong MF, et al. Associations of Maternal Vitamin B12 Concentration in Pregnancy With the Risks of Preterm Birth and Low Birth Weight: A Systematic Review and Meta-Analysis of Individual Participant Data. Am J Epidemiol. 2017;185:212-223.

79. Willekens J, Hergalant S, Pourie G, et al. Wnt Signaling Pathways Are Dysregulated in Rat Female Cerebellum Following Early Methyl Donor Deficiency. Mol Neurobiol. 2018.

80. Gueant JL, Caillerez-Fofou M, Battaglia-Hsu S, et al. Molecular and cellular effects of vitamin B12 in brain, myocardium and liver through its role as co-factor of methionine synthase. Biochimie. 2013;95:1033-1040.

81. Schroder TH, Sinclair G, Mattman A, et al. Pregnant women of South Asian ethnicity in Canada have substantially lower vitamin B12 status compared with pregnant women of European ethnicity. Br J Nutr. 2017;118:454-462.

82. Yajnik CS, Deshpande SS, Jackson AA, et al. Vitamin B12 and folate concentrations during pregnancy and insulin resistance in the offspring: the Pune Maternal Nutrition Study. Diabetologia. 2008;51:29-38.

83. Krishnaveni GV, Hill JC, Veena SR, et al. Low plasma vitamin B12 in pregnancy is associated with gestational ‘diabesity’ and later diabetes. Diabetologia. 2009;52:2350-2358.

84. Rush EC, Katre P, Yajnik CS. Vitamin B12: one carbon metabolism, fetal growth and programming for chronic disease. Eur J Clin Nutr. 2014;68:2-7.

85. Obeid R, Murphy M, Sole-Navais P, Yajnik C. Cobalamin Status from Pregnancy to Early Childhood: Lessons from Global Experience. Adv Nutr. 2017;8:971-979.

86. Kvestad I, Hysing M, Shrestha M, et al. Vitamin B-12 status in infancy is positively associated with development and cognitive functioning 5 y later in Nepalese children. Am J Clin Nutr. 2017;105:1122-1131.

87. Demir N, Koc A, Ustyol L, Peker E, Abuhandan M. Clinical and neurological findings of severe vitamin B12 deficiency in infancy and importance of early diagnosis and treatment. J Paediatr Child Health. 2013;49:820-824.

88. Roman-Garcia P, Quiros-Gonzalez I, Mottram L, et al. Vitamin B(1)(2)-dependent taurine synthesis regulates growth and bone mass. J Clin Invest. 2014;124:2988-3002.

89. McKay JA, Groom A, Potter C, et al. Genetic and non-genetic influences during pregnancy on infant global and site specific DNA methylation: role for folate gene variants and vitamin B12. PloS one. 2012;7:e33290.

90. Carmel R. Mild transcobalamin I (haptocorrin) deficiency and low serum cobalamin concentrations. Clin Chem. 2003;49:1367-1374.

91. Scalabrino G, Buccellato FR, Veber D, Mutti E. New basis of the neurotrophic action of vitamin B12. Clin Chem Lab Med. 2003;41:1435-1437.

92. Scalabrino G. The multi-faceted basis of vitamin B12 (cobalamin) neurotrophism in adult central nervous system: Lessons learned from its deficiency. Prog Neurobiol. 2009;88:203-220.

93. Farvid MS, Homayouni F, Amiri Z, Adelmanesh F. Improving neuropathy scores in type 2 diabetic patients using micronutrients supplementation. Diabetes Res Clin Pract. 2011;93:86-94.

94. Talaei A, Siavash M, Majidi H, Chehrei A. Vitamin B12 may be more effective than nortriptyline in improving painful diabetic neuropathy. Int J Food Sci Nutr. 2009;60 Suppl 5:71-76.

95. Sun Y, Lai MS, Lu CJ. Effectiveness of vitamin B12 on diabetic neuropathy: systematic review of clinical controlled trials. Acta Neurol Taiwan. 2005;14:48-54.

96. Jayabalan B, Low LL. Vitamin B supplementation for diabetic peripheral neuropathy. Singapore Med J. 2016;57:55-59.

97. Scalabrino G, Veber D, Tredici G. Relationships between cobalamin, epidermal growth factor, and normal prions in the myelin maintenance of central nervous system. Int J Biochem Cell Biol. 2014;55:232-241.

98. Scalabrino G, Veber D, De Giuseppe R, Roncaroli F. Low levels of cobalamin, epidermal growth factor, and normal prions in multiple sclerosis spinal cord. Neuroscience. 2015;298:293-301.

99. Regland B, Andersson M, Abrahamsson L, Bagby J, Dyrehag LE, Gottfries CG. Increased concentrations of homocysteine in the cerebrospinal fluid in patients with fibromyalgia and chronic fatigue syndrome. Scand J Rheumatol. 1997;26:301-307.

100. Regland B, Forsmark S, Halaouate L, et al. Response to vitamin B12 and folic acid in myalgic encephalomyelitis and fibromyalgia. PloS one. 2015;10:e0124648.

101. Schloss JM, Colosimo M, Airey C, Vitetta L. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN) and vitamin B12 deficiency. Support Care Cancer. 2015;23:1843-1850.

102. Schloss J, Colosimo M. B Vitamin Complex and Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy. Curr Oncol Rep. 2017;19:76.

103. Zhang Y, Hodgson NW, Trivedi MS, et al. Decreased Brain Levels of Vitamin B12 in Aging, Autism and Schizophrenia. PloS one. 2016;11:e0146797.

104. Hendren RL, James SJ, Widjaja F, Lawton B, Rosenblatt A, Bent S. Randomized, Placebo-Controlled Trial of Methyl B12 for Children with Autism. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2016;26:774-783.

105. Brito A, Grapov D, Fahrmann J, et al. The Human Serum Metabolome of Vitamin B-12 Deficiency and Repletion, and Associations with Neurological Function in Elderly Adults. J Nutr. 2017.

106. More good news! Another step forward in B12 research. https://pernicious-anaemia-society.org/research/more-good-news-step-forward-b12-research/ Accessed Dec 28, 2018

107. NHG-standpunt Diagnostiek van vitamine-B12-deficiëntie. https://www.nhg.org/sites/default/files/content/nhg_org/images/nhg-standpunt_vitamine_b12-2.pdf.

108. Vidal-Alaball J, Butler CC, Cannings-John R, et al. Oral vitamin B12 versus intramuscular vitamin B12 for vitamin B12 deficiency. Cochrane Database Syst Rev. 2005:CD004655.

109. Kuzminski AM, Del Giacco EJ, Allen RH, Stabler SP, Lindenbaum J. Effective treatment of cobalamin deficiency with oral cobalamin. Blood. 1998;92:1191-1198.

110. Hall CA, Begley JA, Green-Colligan PD. The availability of therapeutic hydroxocobalamin to cells. Blood. 1984;63:335-341.

111. Bolaman Z, Kadikoylu G, Yukselen V, Yavasoglu I, Barutca S, Senturk T. Oral versus intramuscular cobalamin treatment in megaloblastic anemia: a single-center, prospective, randomized, open-label study. Clin Ther. 2003;25:3124-3134.

112. Wang H, Li L, Qin LL, Song Y, Vidal-Alaball J, Liu TH. Oral vitamin B12 versus intramuscular vitamin B12 for vitamin B12 deficiency. Cochrane Database Syst Rev. 2018;3:CD004655.

113. Zerbe NF, Wagner BK. Use of vitamin B12 in the treatment and prevention of nitroprusside-induced cyanide toxicity. Crit Care Med. 1993;21:465-467.

114. Izumi Y, Kaji R. [Clinical trials of ultra-high-dose methylcobalamin in ALS]. Brain Nerve. 2007;59:1141-1147.

115. Jansen T, Romiti R, Kreuter A, Altmeyer P. Rosacea fulminans triggered by high-dose vitamins B6 and B12. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2001;15:484-485.

116. Ashar YK, Chang LJ, Wager TD. Brain Mechanisms of the Placebo Effect: An Affective Appraisal Account. Annu Rev Clin Psychol. 2017;13:73-98.

117. Eussen SJ, de Groot LC, Joosten LW, et al. Effect of oral vitamin B-12 with or without folic acid on cognitive function in older people with mild vitamin B-12 deficiency: a randomized, placebo-controlled trial. Am J Clin Nutr. 2006;84:361-370.

118. Almeida OP, Ford AH, Flicker L. Systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials of folate and vitamin B12 for depression. Int Psychogeriatr. 2015;27:727-737.

119. Volkov I, Rudoy I, Freud T, et al. Effectiveness of vitamin B12 in treating recurrent aphthous stomatitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Am Board Fam Med. 2009;22:9-16.

120. Mauro GL, Martorana U, Cataldo P, Brancato G, Letizia G. Vitamin B12 in low back pain: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2000;4:53-58.

121. Wolffenbuttel BHR, The many faces of cobalamin (vit B12) deficiency. Mayo Clin Proc IQO 2019.
Aan dit laatste artikel zijn alle bovenstaande publicaties ontleend.
.
.

Lange termijn behandeling ziekte van Graves

In februari 2015 nam ik als spreker deel aan een postgraduate cursus over diabetes in Teheran. Eén van de sprekers, professor Fereidoun Azizi, van het Research Institute for Endocrine Sciences (zie de foto hierboven die ik zelf in Teheran heb gemaakt) heeft samen met collega’s recent een artikel gepubliceerd met de titel: “Increased Remission Rates After Long-TermMethimazole Therapy in Patients with Graves’ Disease: Results of a Randomized Clinical Trial”. Hierin wordt de lange termijn behandeling met methimazol (strumazol) beschreven bij patiënten met de ziekte van Graves.

Het abstract is als volgt:

Background: Studies differ regarding whether, compared with courses of conventional duration, longer-term antithyroid drug treatment increases frequency of remission in patients with Graves’ hyperthyroidism. We prospectively conducted a randomized, parallel-group study comparing relapse rates in patients receiving longer-term versus conventional-length methimazole therapy. We also sought variables associated with relapse following the latter.

Methods: We enrolled 302 consecutive patients with untreated first episodes of Graves’ hyperthyroidism. After 18-24 months of methimazole, 258 patients (85.4%) were randomized to an additional 36-102-month courses (“long-term group”: n = 130; scheduled total time on methimazole: 60-120 months) or discontinuation of methimazole (“conventional group”: n = 128). Patients were followed 48 months postmethimazole cessation. We performed Cox proportional hazards modeling to identify factors associated with relapse after conventional courses.

Results: Methimazole was given for 95 ± 22 months in long-term patients and 19 ± 3 months in the conventional group. Fourteen patients experienced cutaneous reactions and 2 liver enzyme elevations during the first 18 months of treatment; no further methimazole-related reactions were observed despite therapy for up to another 118 months. Hyperthyroidism recurred within 48 months postmethimazole withdrawal in 15% (18/119) of long-term patients versus 53% (65/123) of conventional group patients. In the conventional group, older age, higher triiodothyronine or thyrotropin receptor antibody concentrations, lower thyrotropin concentration, or possession of the rs1879877 CD28 polymorphism or the DQB1-05 HLA polymorphism were independently associated with relapse.

Conclusion: Administration of low-dose methimazole for a total of 60-120 months safely and effectively treats Graves’ hyperthyroidism, with much higher remission rates than those attained by using conventional 18-24-month courses.

Hier: https://www.liebertpub.com/doi/10.1089/thy.2019.0180 kunt u het artikel lezen, maar helaas heeft het geen Open Access. Het onderzoek kwam zo’n 2 jaar geleden al in het nieuws, maar is nu recent dus in het blad Thyroid gepubliceerd. Mensen met de ziekte van Graves werden gedurende gemiddeld 8 jaar behandeld met een lage dosering strumazol, en het optreden van opnieuw een thyreotoxicose werd vergeleken in deze groep, met de resultaten bij patiënten die gemiddeld na 1.5 jaar stopten met de behandeling. Zoals in het abstract te lezen, was de lange termijn behandeling veilig, en ontstonden er minder recidieven. En als je daar over nadenkt, is dit best wel logisch. De ziekte van Graves kan namelijk met de jaren ‘uitdoven’, maar het is heel lastig om te voorspellen bij wie en wanneer.  Bij sommige mensen na 1-2 jaar, bij anderen pas na 15 tot 20 jaar. Inderdaad ontstond weer een thyreotoxicose bij ruim 55% van de deelnemers na 1.5 jaar behandeling, bij de meeste van hen ontstond dit in het eerste jaar na staken van de behandeling. In de groep die 5 – 10 jaar behandeld werd, ontstond bij 17% wederom een thyreotoxicose na stoppen van de behandeling. Overigens was dit een titratiebehandeling, met gemiddeld zo ongeveer 5 mg strumazol per dag. Doel van de behandeling was een vrijeT4 waarde in het normale gebied (10–23 pmol/L) en een TSH waarde <5.09  mIU/L.

Een vergelijkbare studie bij kinderen werd gepubliceerd in het mei nummer van het tijdschrift Pediatrics: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31040197

De recente Europese richtlijnen uit 2018 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30283735) hebben beide artikelen natuurlijk niet meegenomen in de beoordeling en de aanbevelingen en conclusies. Vandaar dat één van hun aanbevelingen nog als volgt is:
Recommendation 13: If a patient with GD becomes hyperthyroid after completing a first course of ATD, definitive treatment with RAI or thyroidectomy is recommended. Continued long-term low-dose MMI can be considered in patients not in remission who prefer this approach. Het onderzoek van Azizi et al zal zeker leiden tot een update van dit deel van de richtlijn.

Non semper

In een eerder blog beschreef ik een patiënte met klassieke pernicieuze anemie, bij wie enkele jaren compleet over de diagnose was heengekeken (zie blog: In een rolstoel). Haar B12 gehalte was normaal. Dat soort situaties ontstaan als je niet goed genoeg naar het verhaal luistert, en niet weet dat de meting van B12 gehalte in het bloed verstoord kan worden door bv. antistoffen. Deze vrouw heeft ondanks langdurige B12 injecties nog steeds ernstige gevolgen van haar neuropathie.

Maar het kan nog bijzonderder……  Ik ken een aantal mensen met ernstige klachten, die door hun huisarts (!!) behandeld zijn met B12 injecties ondanks het feit dat zij een normale B12 waarde hadden, en bij wie die behandeling voor hele verrassende wendingen heeft gezorgd. Ik geef u een recent voorbeeld. Het is juni 2018.

“Patiënt is erg goed opgeknapt op B12 injecties, maar zijn B12 was tevoren normaal. Wilt u eens meedenken over de oorzaak?”

De onderhavige man, die mijn spreekkamer binnenkwam, rond de 45 jaar, goed opgeleid, gymnasium alpha gedaan, prima baan in de zorgsector, noch zweverig noch alternatief, had al enkele jaren klachten die in de probleemlijst van het dossier vermeld stonden als ‘perifere neuropathie’. Medicatie had onvoldoende effect. Een homeopathisch arts (!) stelde een behandeling met B12 tabletten voor. Tevoren liet de man -slim als hij was- zijn B12, MMA (methylmalonzuur) en homocysteïne gehalte meten. Alle drie waren normaal. Tijdens gebruik van B12 tabletten bemerkte de man een duidelijke vermindering van zijn klachten, maar het effect hield maar zo’n 8-12 uur aan; in de loop van de dag namen zijn pijnklachten weer toe. Na zo’n 6 weken klopte de man aan bij zijn huisarts, met de vraag of het -gezien de verbetering- niet beter was om te gaan injecteren. Hopelijk gaf dat langer effect op zijn klachten, zo dacht hij. Zonder aarzelen ging de huisarts akkoord. Zij adviseerde een injectiefrequentie van éénmaal per week. Hierop ging het heel snel vele, vele malen beter, de pijnklachten verdwenen nagenoeg. Na een injectie ging het zo’n 3-4 dagen goed, daarna namen de pijnklachten weer duidelijk toe. Dat was het moment van verwijzing.

Je kunt bij B12-tekort maar één keer een eerste indruk maken. Onderzoek naar de metabole situatie is niet meer zo eenvoudig bij iemand die al 3 maanden injecteert. Desalniettemin werd wat aanvullend onderzoek ingezet, mede zaken als B6, en enkele andere screenende bepalingen van diagnoses die neuropathie kunnen geven.

Ik adviseerde de man om tweemaal per week te gaan injecteren. Hierop werd hij nagenoeg klachtenvrij. Hij was uitermate tevreden en opgelucht dat dit zo goed voor zijn klachten werkte. Bij zo’n uitstekende reactie op de behandeling ga je je afvragen wat de oorzaak is. “Wilt u eens meedenken?”, was dan ook de vraag. Spijtig genoeg niet een vraag met een gemakkelijk antwoord. Placebo-effect, dat kunnen we hier om vele redenen wegstrepen. Gezien het beloop van de klachten, gezien de langdurige respons, gezien de ‘mindset’ van de man. Hij vertelde dat hij tevoren eerder sceptisch was over het te verwachten resultaat van de behandeling dan overtuigd. De behandeling was voor hem wel een lot uit de loterij.

Ergens op internet las ik recent:  “iemand zonder bewijs dat er B12 tekort bestaat toch met injecties behandelen is niet acceptabel.“ Ik ben bang dat de man in kwestie er heel anders over denkt, en zijn huisarts ook. Hij is van zijn meest heftige klachten verlost, alhoewel we moeten zien wat de toekomst hem brengt, en of hij de komende maanden het aantal B12 injecties geleidelijk een beetje kan verminderen.

We kunnen hier heel veel van leren. Vooropgesteld: “niet alles is B12”, of, nog erger: heel veel klachten hebben niets met B12 tekort te maken. Maar het verhaal van deze man geeft je wel te denken:

  1. is de uitslag van de meting in het bloed van B12 en MMA wel zo betrouwbaar?
  2. meet de waarde van B12 en MMA in het bloed wel wat er in het zenuwweefsel gebeurt?
  3. is B12 te beschouwen een gewone vitamine, of een meer algemene zenuwweefsel- en herstelfactor?

We kennen immers diverse (genetische) factoren die leiden tot een normaal B12 maar waarbij het actieve B12 toch verlaagd is.

Blijkbaar twijfelden de artsen van de man ook, maar toch hebben zij hem behandeld. Na goed naar de klachten te hebben geluisterd. Dat lijkt me heel acceptabel. Nu nog een verklaring vinden van het hoe en waarom. Om die reden willen wij bij mensen met vermoed B12 tekort naar veel meer metabole factoren kijken dan alleen B12 en MMA. Een paar jaar geleden is daar een leuke publicatie over verschenen (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28794205), maar meer informatie is nodig! De man in kwestie had overigens een aardig oordeel over zijn eigen ziektegeschiedenis: “non semper ea sunt quae videntur”. Ik moest de betekenis even opzoeken…..

 

  1. Dit is niet een stimulans om iedereen met onbegrepen klachten maar B12 injecties te geven, en dan na drie maanden als de klachten niet snel genoeg verminderen, door te sturen met de vraag “Is er sprake van B12 tekort”. Luister naar het verhaal, doe goed onderzoek, en -liefst- zorg dat er restmateriaal is opgeslagen bij -80C (heparine serum, urine) om nabepalingen te kunnen doen…

 

Verwarrende wetenschap

Voor het interpreteren van gegevens van wetenschappelijk onderzoek is kennis nodig, vooral ook kennis van de adders onder het gras, de voetangels en klemmen. Ik geef u enkele voorbeelden, uit het gebied van schildklieraandoeningen en de kwaliteit van leven.

Een recent onderzoek in Zweden toonde dat mensen met de ziekte van Graves die behandeld waren met radioactief jodium, een iets lagere kwaliteit van leven hadden zo’n 6-10 jaar na de behandeling, dan mensen na operatie of medicatie. Dat lijkt te pleiten tégen behandeling met radioactief jodium. Toch moeten we voorzichtig zijn met deze conclusie. Mensen die met jodium behandeld werden, waren veel ouder, en hadden veel vaker andere aandoeningen (zie figuur 1). Bovendien zal iemand juist met jodium behandeld worden als tabletten onvoldoende werken, of bijwerkingen geven, als de klachten erger zijn, of wanneer de Graves na tablet-behandeling weer de kop op steekt. Bovendien deed maar de helft van de mensen met de ziekte van Graves mee aan het onderzoek.

Desalniettemin, onderzoek naar de kwaliteit van leven van mensen met een schildklieraandoening is heel belangrijk. Mensen die ontevreden zijn over hun gezondheid of behandeling zullen echter sneller geneigd zijn om mee te doen aan zo’n onderzoek, waardoor de resultaten ongunstiger uitvallen, dan wanneer ALLE mensen met een schildklierziekte meedoen, ook alle mensen bij wie het goed gaat en die tevreden zijn over hun behandeling. Toch zal zulk onderzoek kunnen helpen om na te gaan hoe we de gezondheid en het dagelijks functioneren van mensen met schildklierziekten kunnen verbeteren.

Soms laten de resultaten van een wetenschappelijke studie dokters perplex staan. Artsen in Noorwegen voerden een wel heel bijzondere behandeling uit: de schildklier werd via een operatie geheel verwijderd bij mensen met Hashimoto hypothyreoïdie, die al behandeld werden met schildklierhormoon, maar restklachten hadden, en hoge waarden van antiTPO antistoffen in het bloed (boven de 1000). De resultaten waren bijzonder. Er was een aanzienlijke verbetering van de kwaliteit van leven en vermindering van vermoeidheid bij mensen die de operatie hadden ondergaan. En de waarden van de antiTPO antistoffen kelderden naar beneden, al binnen 6 maanden (zie figuur 2). Dit is absoluut intrigerend, want juist de hoogte van die spiegel van antistoffen is in eerder onderzoek in verband gebracht met de verminderde kwaliteit van leven. Dit soort studies doet ons natuurlijk twijfelen aan wat de beste behandeling voor mensen met Hashimoto en restklachten moet zijn.

 

Hoe nu verder? We moeten ook in Nederland nadenken voor wie deze behandeling een goede stap zou kunnen zijn. Een operatie is best een complexe ingreep. Misschien is de volgende stap vergelijken van de operatie met een behandeling met bv. T4-T3 combinatie, al dan niet tezamen met een gericht revalidatieprogramma.

Bronnen:
1. Törring O, et al. Thyroid 2019; 29: 322-331.
2. Guldvog I, et al. Ann Int Med 2019;

 

Schildklier en wetenschap

‘Wat heb ik aan al dat wetenschappelijk onderzoek?’ Deze best wel indringende vraag stelde een jonge vrouw mij onlangs. Zij wist dat men had vastgesteld dat een hogere T4-waarde leidt tot een grotere kans op hart- en vaatziekten. Maar zij voelde zich juist het beste bij een hogere T4-spiegel. Eigenlijk wilde ze weten wat dit voor haar betekende: ’Het klinkt toch wat raar dat je jezelf bij een hogere T4-spiegel beter kan voelen, terwijl je sneller hartproblemen krijgt.’

Een terechte vraag zonder eenvoudig antwoord. Er zijn inderdaad aanwijzingen dat een hogere T4- dan wel een lagere TSH-waarde geassocieerd worden met een grotere kans op hart- en vaatziekten en botontkalking, vooral bij een langdurige TSH-waarde onder 0.02. Maar als individu kun je hier niet zo eenvoudig een conclusie aan verbinden. In wetenschappelijk onderzoek kijkt men namelijk vooral naar groepen mensen, niet zozeer naar individuele personen. De groep met een TSH onder de 0.02 heeft een 25 procent hogere kans op hart- en vaatziekten dan de groep met een normale TSH-waarde. Maar wie precies de ‘ongelukkige’ is, is veel moeilijker te voorspellen. Sommige mensen zijn een beetje beschermd, doordat ze van hun ouders de goede ‘genen’ hebben meegekregen, wat dat dan ook moge zijn. Anderen verkleinen hun kans op problemen door heel gezond te leven en cafetaria’s, roken en fastfoodketens te vermijden. Bovendien werken sommige zaken tegengesteld: een hogere T4-waarde houdt verband met een grotere kans op hart- en vaatziekten, maar juist een kleinere kans op diabetes mellitus. Ondanks het feit dat wetenschappelijk onderzoek ons steeds een beetje verder helpt, creëren we dus ook telkens weer nieuwe vragen en problemen.

Maar er is een nieuwe trend. Mensen met een aandoening verzamelen zelf al hun gezondheidsgegevens en proberen deze zoveel mogelijk te combineren met medestanders, om zo het verschil in beloop te verklaren en misschien te beïnvloeden. Type maar eens ‘patient-led databank‘ in op Google. Voor mensen met een schildklieraandoening zou dat ook een idee zijn.

Dit is juist belangrijk omdat medische gegevens vaak moeilijk te achterhalen zijn. Ooit deden wij een mini-onderzoek naar hypothyreoïdie: van slechts een kwart van de mensen konden we via hun dossier de TSH-waarde vóór de start met schildkliermedicatie achterhalen. Het beste onderzoek op het gebied van schildklierziekten komt dan ook vanuit biobanken waarin systematisch de schildklierfunctie is beoordeeld of gemeten, of uit landen waar de registratie hiervan heel goed gestructureerd is, zoals Denemarken.

Dit blog verscheen in druk in het december 2018 nummer van het tijdschrift Schild.