Lange termijn behandeling ziekte van Graves

In februari 2015 nam ik als spreker deel aan een postgraduate cursus over diabetes in Teheran. Eén van de sprekers, professor Fereidoun Azizi, van het Research Institute for Endocrine Sciences (zie de foto hierboven die ik zelf in Teheran heb gemaakt) heeft samen met collega’s recent een artikel gepubliceerd met de titel: “Increased Remission Rates After Long-TermMethimazole Therapy in Patients with Graves’ Disease: Results of a Randomized Clinical Trial”. Hierin wordt de lange termijn behandeling met methimazol (strumazol) beschreven bij patiënten met de ziekte van Graves.

Het abstract is als volgt:

Background: Studies differ regarding whether, compared with courses of conventional duration, longer-term antithyroid drug treatment increases frequency of remission in patients with Graves’ hyperthyroidism. We prospectively conducted a randomized, parallel-group study comparing relapse rates in patients receiving longer-term versus conventional-length methimazole therapy. We also sought variables associated with relapse following the latter.

Methods: We enrolled 302 consecutive patients with untreated first episodes of Graves’ hyperthyroidism. After 18-24 months of methimazole, 258 patients (85.4%) were randomized to an additional 36-102-month courses (“long-term group”: n = 130; scheduled total time on methimazole: 60-120 months) or discontinuation of methimazole (“conventional group”: n = 128). Patients were followed 48 months postmethimazole cessation. We performed Cox proportional hazards modeling to identify factors associated with relapse after conventional courses.

Results: Methimazole was given for 95 ± 22 months in long-term patients and 19 ± 3 months in the conventional group. Fourteen patients experienced cutaneous reactions and 2 liver enzyme elevations during the first 18 months of treatment; no further methimazole-related reactions were observed despite therapy for up to another 118 months. Hyperthyroidism recurred within 48 months postmethimazole withdrawal in 15% (18/119) of long-term patients versus 53% (65/123) of conventional group patients. In the conventional group, older age, higher triiodothyronine or thyrotropin receptor antibody concentrations, lower thyrotropin concentration, or possession of the rs1879877 CD28 polymorphism or the DQB1-05 HLA polymorphism were independently associated with relapse.

Conclusion: Administration of low-dose methimazole for a total of 60-120 months safely and effectively treats Graves’ hyperthyroidism, with much higher remission rates than those attained by using conventional 18-24-month courses.

Hier: https://www.liebertpub.com/doi/10.1089/thy.2019.0180 kunt u het artikel lezen, maar helaas heeft het geen Open Access. Het onderzoek kwam zo’n 2 jaar geleden al in het nieuws, maar is nu recent dus in het blad Thyroid gepubliceerd. Mensen met de ziekte van Graves werden gedurende gemiddeld 8 jaar behandeld met een lage dosering strumazol, en het optreden van opnieuw een thyreotoxicose werd vergeleken in deze groep, met de resultaten bij patiënten die gemiddeld na 1.5 jaar stopten met de behandeling. Zoals in het abstract te lezen, was de lange termijn behandeling veilig, en ontstonden er minder recidieven. En als je daar over nadenkt, is dit best wel logisch. De ziekte van Graves kan namelijk met de jaren ‘uitdoven’, maar het is heel lastig om te voorspellen bij wie en wanneer.  Bij sommige mensen na 1-2 jaar, bij anderen pas na 15 tot 20 jaar. Inderdaad ontstond weer een thyreotoxicose bij ruim 55% van de deelnemers na 1.5 jaar behandeling, bij de meeste van hen ontstond dit in het eerste jaar na staken van de behandeling. In de groep die 5 – 10 jaar behandeld werd, ontstond bij 17% wederom een thyreotoxicose na stoppen van de behandeling. Overigens was dit een titratiebehandeling, met gemiddeld zo ongeveer 5 mg strumazol per dag. Doel van de behandeling was een vrijeT4 waarde in het normale gebied (10–23 pmol/L) en een TSH waarde <5.09  mIU/L.

Een vergelijkbare studie bij kinderen werd gepubliceerd in het mei nummer van het tijdschrift Pediatrics: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31040197

De recente Europese richtlijnen uit 2018 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30283735) hebben beide artikelen natuurlijk niet meegenomen in de beoordeling en de aanbevelingen en conclusies. Vandaar dat één van hun aanbevelingen nog als volgt is:
Recommendation 13: If a patient with GD becomes hyperthyroid after completing a first course of ATD, definitive treatment with RAI or thyroidectomy is recommended. Continued long-term low-dose MMI can be considered in patients not in remission who prefer this approach. Het onderzoek van Azizi et al zal zeker leiden tot een update van dit deel van de richtlijn.

Verwarrende wetenschap

Voor het interpreteren van gegevens van wetenschappelijk onderzoek is kennis nodig, vooral ook kennis van de adders onder het gras, de voetangels en klemmen. Ik geef u enkele voorbeelden, uit het gebied van schildklieraandoeningen en de kwaliteit van leven.

Een recent onderzoek in Zweden toonde dat mensen met de ziekte van Graves die behandeld waren met radioactief jodium, een iets lagere kwaliteit van leven hadden zo’n 6-10 jaar na de behandeling, dan mensen na operatie of medicatie. Dat lijkt te pleiten tégen behandeling met radioactief jodium. Toch moeten we voorzichtig zijn met deze conclusie. Mensen die met jodium behandeld werden, waren veel ouder, en hadden veel vaker andere aandoeningen (zie figuur 1). Bovendien zal iemand juist met jodium behandeld worden als tabletten onvoldoende werken, of bijwerkingen geven, als de klachten erger zijn, of wanneer de Graves na tablet-behandeling weer de kop op steekt. Bovendien deed maar de helft van de mensen met de ziekte van Graves mee aan het onderzoek.

Desalniettemin, onderzoek naar de kwaliteit van leven van mensen met een schildklieraandoening is heel belangrijk. Mensen die ontevreden zijn over hun gezondheid of behandeling zullen echter sneller geneigd zijn om mee te doen aan zo’n onderzoek, waardoor de resultaten ongunstiger uitvallen, dan wanneer ALLE mensen met een schildklierziekte meedoen, ook alle mensen bij wie het goed gaat en die tevreden zijn over hun behandeling. Toch zal zulk onderzoek kunnen helpen om na te gaan hoe we de gezondheid en het dagelijks functioneren van mensen met schildklierziekten kunnen verbeteren.

Soms laten de resultaten van een wetenschappelijke studie dokters perplex staan. Artsen in Noorwegen voerden een wel heel bijzondere behandeling uit: de schildklier werd via een operatie geheel verwijderd bij mensen met Hashimoto hypothyreoïdie, die al behandeld werden met schildklierhormoon, maar restklachten hadden, en hoge waarden van antiTPO antistoffen in het bloed (boven de 1000). De resultaten waren bijzonder. Er was een aanzienlijke verbetering van de kwaliteit van leven en vermindering van vermoeidheid bij mensen die de operatie hadden ondergaan. En de waarden van de antiTPO antistoffen kelderden naar beneden, al binnen 6 maanden (zie figuur 2). Dit is absoluut intrigerend, want juist de hoogte van die spiegel van antistoffen is in eerder onderzoek in verband gebracht met de verminderde kwaliteit van leven. Dit soort studies doet ons natuurlijk twijfelen aan wat de beste behandeling voor mensen met Hashimoto en restklachten moet zijn.

 

Hoe nu verder? We moeten ook in Nederland nadenken voor wie deze behandeling een goede stap zou kunnen zijn. Een operatie is best een complexe ingreep. Misschien is de volgende stap vergelijken van de operatie met een behandeling met bv. T4-T3 combinatie, al dan niet tezamen met een gericht revalidatieprogramma.

Bronnen:
1. Törring O, et al. Thyroid 2019; 29: 322-331.
2. Guldvog I, et al. Ann Int Med 2019;

 

Schildklier en wetenschap

‘Wat heb ik aan al dat wetenschappelijk onderzoek?’ Deze best wel indringende vraag stelde een jonge vrouw mij onlangs. Zij wist dat men had vastgesteld dat een hogere T4-waarde leidt tot een grotere kans op hart- en vaatziekten. Maar zij voelde zich juist het beste bij een hogere T4-spiegel. Eigenlijk wilde ze weten wat dit voor haar betekende: ’Het klinkt toch wat raar dat je jezelf bij een hogere T4-spiegel beter kan voelen, terwijl je sneller hartproblemen krijgt.’

Een terechte vraag zonder eenvoudig antwoord. Er zijn inderdaad aanwijzingen dat een hogere T4- dan wel een lagere TSH-waarde geassocieerd worden met een grotere kans op hart- en vaatziekten en botontkalking, vooral bij een langdurige TSH-waarde onder 0.02. Maar als individu kun je hier niet zo eenvoudig een conclusie aan verbinden. In wetenschappelijk onderzoek kijkt men namelijk vooral naar groepen mensen, niet zozeer naar individuele personen. De groep met een TSH onder de 0.02 heeft een 25 procent hogere kans op hart- en vaatziekten dan de groep met een normale TSH-waarde. Maar wie precies de ‘ongelukkige’ is, is veel moeilijker te voorspellen. Sommige mensen zijn een beetje beschermd, doordat ze van hun ouders de goede ‘genen’ hebben meegekregen, wat dat dan ook moge zijn. Anderen verkleinen hun kans op problemen door heel gezond te leven en cafetaria’s, roken en fastfoodketens te vermijden. Bovendien werken sommige zaken tegengesteld: een hogere T4-waarde houdt verband met een grotere kans op hart- en vaatziekten, maar juist een kleinere kans op diabetes mellitus. Ondanks het feit dat wetenschappelijk onderzoek ons steeds een beetje verder helpt, creëren we dus ook telkens weer nieuwe vragen en problemen.

Maar er is een nieuwe trend. Mensen met een aandoening verzamelen zelf al hun gezondheidsgegevens en proberen deze zoveel mogelijk te combineren met medestanders, om zo het verschil in beloop te verklaren en misschien te beïnvloeden. Type maar eens ‘patient-led databank‘ in op Google. Voor mensen met een schildklieraandoening zou dat ook een idee zijn.

Dit is juist belangrijk omdat medische gegevens vaak moeilijk te achterhalen zijn. Ooit deden wij een mini-onderzoek naar hypothyreoïdie: van slechts een kwart van de mensen konden we via hun dossier de TSH-waarde vóór de start met schildkliermedicatie achterhalen. Het beste onderzoek op het gebied van schildklierziekten komt dan ook vanuit biobanken waarin systematisch de schildklierfunctie is beoordeeld of gemeten, of uit landen waar de registratie hiervan heel goed gestructureerd is, zoals Denemarken.

Dit blog verscheen in druk in het december 2018 nummer van het tijdschrift Schild.

 

Meten is zweten

zweten photoWe roepen vaak ‘meten is weten’. Dat lijkt even correct als simpel. Maar is het dat ook? Voor een van mijn patiënten betekent het eerder ‘meten is zweten’.

Yvonne had al enkele jaren een te langzaam werkende schildklier en de ziekte van Addison, beide auto-immuunaandoeningen. Als dokters deftig willen doen, noemen zij dit een polyglandulair auto-immuun syndroom, een combinatie van meerdere auto-immuunaandoeningen. Er zijn nog veel meer van dit soort aandoeningen, zoals vitiligo (ontkleuring van delen van de huid, waardoor witte plekken ontstaan), pernicieuze bloedarmoede (veroorzaakt door vitamine B12-tekort), en type 1 diabetes. Om de kans op het ontstaan van bijvoorbeeld diabetes in te schatten, meten wij vaak in het bloed of er antistoffen zijn tegen de eilandjes van Langerhans.

Dat deden we ook bij Yvonne. Zij bleek inderdaad in haar bloed bepaalde antistoffen te hebben, de zogenaamde anti-GAD-antistoffen. Dit maakte de kans een stuk groter dat zij in de daarop volgende jaren type 1 diabetes zou ontwikkelen.
De afgelopen jaren ging het heel goed met haar en gelukkig ontwikkelde zij geen diabetes. Tijdens een van de consulten spraken wij daarover. Ze gaf toe dat zij eigenlijk helemaal niet zo gelukkig was met de kennis dat die antistoffen aantoonbaar waren in haar bloed. Telkens als zij wat meer dorst had of meer moest plassen, dacht zij dat nu eindelijk de diabetes de kop opstak. Dat bezorgde haar toch best veel stressklachten.

Er is steeds meer aandacht voor op de persoon toegesneden geneeskunde. We proberen beter te voorspellen wie ziek wordt, wie gezond blijft, en wie het best op welke behandelingen reageert. Personalized Medicine, of precisiegeneeskunde, heet dat. Aan de andere kant hebben we nog best een gebrek aan kennis. Om bij het voorbeeld van Yvonne te blijven, we weten dat meerdere auto-immuunaandoeningen gecombineerd kunnen voorkomen. Maar we weten eigenlijk niet hoe vaak dat precies gebeurt, omdat goede registraties ontbreken. En aan de andere kant is Yvonne het duidelijke voorbeeld dat het hebben van antistoffen niet altijd betekent dat je daarna ook de bijbehorende aandoening ontwikkelt.

Wij deden ooit ook een onderzoek naar verschillende methoden voor het meten van anti-TPO-antistoffen. Dat zijn antistoffen die betrokken zijn bij het ontstaan van hypothyreoïdie. Ook daaruit bleek dat de ene meetmethode bij mevrouw A wel antistoffen vond, en bij mevrouw B niet, en een andere methode juist het omgekeerde resultaat gaf.

We hebben nog veel te leren.

Deze tekst verscheen op 22 juni 2018 als column in het magazine Schild
(https://www.schildklier.nl/nieuws/43-nieuws/526-schild-magazine-juni-2018).

 

Anderhalf jaar ellende

Het kan de titel van een Ludlum boek zijn geweest: “Het thyrax drama“.

Voor veel mensen is de ellende nog niet over, en kampen zij nog met de gevolgen van veranderingen van schildklier hormoon. Tijdens de komende Dutch Endocrine Meeting (26 Januari 2018, Noordwijkerhout, https://congres.nve.nl) houdt prof. Eric Fliers van het AMC een voordracht over alle problematiek. Hierbij de belangrijkste berichten over de gang van zaken rond het niet beschikbaar zijn van thyrax vanaf begin 2016.

 

(meer…)