Switchen van schildklier preparaat niet verstandig

Background: Patients with primary hypothyroidism are treated with levothyroxine (LT4) to normalize their serum thyrotropin (TSH). Finding the optimal dosage is a long-lasting process, and a small change can have major impact. Currently, limited data are available on the impact of dose-equivalent substitution between brands. This study aimed to determine the effect of the shortage of the LT4 brand Thyrax® in the Netherlands and the resulting dose-equivalent switch to another brand on plasma TSH concentrations in a large cohort of patients.

Methods: Observational cohort study. Two registries representative for the Dutch population containing prescription and laboratory test data: the Nivel Primary Care Database and the PHARMO Database Network. Patients using at least 25 μg Thyrax daily for one year or longer were included. Two cohorts were formed: a switch cohort consisting of patients who switched from Thyrax to an alternative brand, and a Thyrax cohort including patients who continued to use Thyrax. Patients in the switch cohort did switch from Thyrax to a different brand of LT4 in 2016 and had two consecutive TSH measurements on the same dose of LT4, one before and one 6 weeks after the switch. Patients in the Thyrax cohort had two consecutive TSH measurements on the same dose of Thyrax that were 6 weeks apart.

Results: In the Thyrax cohort, 19% of euthyroid patients using ≤100 μg had a TSH level outside the reference range at the subsequent measurement compared with 24% in the switch cohort (p < 0.0001). For patients using >100 μg Thyrax, these figures were 24% and 63%, respectively (p < 0.0001). Furthermore, patients using >50 μg Thyrax were four to five times more likely to become hyperthyroid after a dose-equivalent switch to a different brand compared with patients who stayed on Thyrax.

Conclusions: In euthyroid patients continuing the LT4 product Thyrax at the same dose, TSH was out of range in 19-24% at least 6 weeks later. A dose-equivalent switch from Thyrax to other LT4 brands induced biochemical signs of overdosing in an even larger proportion (24-63%) of patients. The results indicate that a dose-equivalent LT4 brand switch may necessitate a dose adjustment in a large number of patients.

Het volledige artikel vindt u hier: https://www.liebertpub.com/doi/abs/10.1089/thy.2019.0414

 

Combinatiebehandeling schildklier

thyroid photo

De traditionele behandeling van iemand met een te langzaam werkende schildklier was tot het eind van de jaren ’70 thyranon. Dit gedroogde schildklierpoeder, bereid uit schildklieren van slachtvee, bevatte naast T4 (thyroxine) en T3 (tri-iodothyronine) vele niet-werkzame jodiumverbindingen, waardoor de sterkte wisselde1. Rond 1960 kwam synthetisch thyroxine beschikbaar (zoals Eltroxin), waarvan de fabricage stukken gemakkelijker en het schildklierhormoongehalte veel stabieler was2. Het zou echter nog vijftien tot twintig jaar duren voordat synthetisch thyroxine op grote schaal in Nederland werd gebruikt. Van de mensen die overgingen van Thyranon naar Thyrax rapporteerde toch een aantal een toename van klachten na de switch. Mogelijk had dit te maken met het feit dat Thyranon wél en Thyrax géén T3 bevatte. Mede om die reden keert de laatste tien tot vijftien jaar de belangstelling voor combinatiebehandeling van T4 en T3 terug. In sommige landen, zoals de VS, bleven dierlijke bronnen van schildklierhormoon ruim beschikbaar.

In Nederland kennen we al jaren de T3-variant Cytomel. Flink wat mensen met hypothyreoïdie die klachten van vermoeidheid bleven houden, probeerden de combinatie van thyroxine met Cytomel. Nadeel van Cytomel is – zo verzuchtte de hoogleraar Doorenbos al in 19823– dat de bloedspiegel na het innemen van de medicatie sterk wisselt. Klachten als warmtegevoel en hartkloppingen liggen daardoor op de loer. Met de huidige laag gedoseerde Cytomeltabletten van 5 mcg en drie- tot viermaal daagse inname neemt de flexibiliteit van deze behandeling sterk toe, zeker nu er steeds meer aandacht is voor de kwaliteit van leven van mensen met een schildklieraandoening4. Oudere onderzoeken, zoals in 1999 in Litouwen, toonden aan dat de combinatiebehandeling soms leidde tot verbetering van functioneren5. Dat bleek ook in de dagelijkse praktijk: sommige mensen meldden bij combinatiebehandeling een geweldige vooruitgang (‘ik heb mijn leven weer terug’, ‘in plaats van de hele dag op de bank liggen kan ik weer aan het werk’), maar anderen stopten na twee tot drie maanden vanwege de bijwerkingen of merkten geen verschil. Ook endocrinologen waren ‘verdeeld’: sommige van hen vinden de combinatiebehandeling van T4 en T3 nog steeds ‘ongewenst’ en sluiten hun ogen voor de mogelijke successen.

Maar hoe weet je nu bij wie de combinatiebehandeling zinvol is en bij wie niet? Om die reden gaat eind dit jaar de T3-4-Hypo trial van start in Nederland, een onderzoek dat moet aantonen bij welke mensen de combinatie effectief is. Het onderzoek kijkt onder andere naar welke genetische en metabole factoren eventueel succes voorspellen. ZonMW kende voor de studie een subsidie toe van 1,9 miljoen Euro6.

 

Bronnen:

  1. Farmacotherapeutische overzichten XIV. Schildklierhormonen en antithyreoïde stoffen. Ned Tijdschr Geneeskd 1963; 107: 1139-41.
  2. Wiersinga WM. Geneesmiddelen bij schildklieraandoeningen. Ned Tijdschr Geneeskd 1986; 130: 2163-6
  3. Doorenbos H. De wetgever en de schildklier. Ned Tijdschr Geneeskd 1982; 126: 776-9
  4. Wouters HJ, van Loon HC, van der Klauw MM, Elderson MF, Slagter SN, Kobold AM, Kema IP, Links TP, van Vliet-Ostaptchouk JV, Wolffenbuttel BHR. No Effect of the Thr92Ala Polymorphism of Deiodinase-2 on Thyroid Hormone Parameters, Health-Related Quality of Life, and Cognitive Functioning in a Large Population-Based Cohort Study. Thyroid. 2017; 27: 147-155.
  5. Bunevicius R, Kazanavicius G, Zalinkevicius R, Prange AJ Jr. Effects of thyroxine as compared with thyroxine plus triiodothyronine in patients with hypothyroidism. N Engl J Med. 1999; 11; 340: 424-9.
  6. https://www.radboudumc.nl/nieuws/2019/1-9-miljoen-euro-voor-landelijk-onderzoek-naar-schildklierhormonen
Dit artikel verscheen in het magazine Schild van juni 2020.

 

Photo by myosotis8

 

Sociale media en schildklier

We zien het steeds vaker, de sterkte en het plezier van sociale media. Mensen stellen een vraag op Twitter of Facebook en worden geholpen door de spontane reacties van groepsmoderatoren, lotgenoten of andere mensen die meelezen, soms volstrekt onbekenden. De meeste uitwisseling van (medische) informatie gaat – denk ik – in besloten groepen op Facebook. SON heeft ook zo’n groep waarin veel berichten worden uitgewisseld. Mensen worden er gerustgesteld, op weg geholpen, beter geïnformeerd (‘heb ik nou Graves of niet?’), en vinden er laagdrempelig heel veel informatie. Men deelt de laatste Europese richtlijn voor de behandeling van de ziekte van Graves, of de resultaten van onderzoek naar lange-termijnbehandeling met Strumazol van professor Azizi. Ook Schildkliertje en de groep over titratiebehandeling bij Graves zijn de moeite waard.

Bijzonder is wel dat mensen in deze groepen veel persoonlijke informatie delen. Dat maakt hen ook weer kwetsbaar. Twitter wordt nogal eens gebruikt voor klachten: ‘Ik wacht al een uur, wanneer ben ik aan de beurt bij mijn specialist?’ En: ‘Het wondermiddel voor schildklierklachten dat artsen geheimhouden!’ Grote bedrijven monitoren sociale media als Twitter en reageren snel bij een klacht. Soms leiden de reacties op een vraag op Facebook tot verwarring. Zo raakte iemand in paniek omdat bij bloedcontrole het bilirubine licht verhoogd was. De reacties ‘Je lever is niet goed’, ‘Bilirubine is giftig voor het lichaam’ hielpen niet.

Facebook kan hartstikke nuttig zijn, maar zou ook een disclaimer moeten hebben: Het lezen van berichten kan u ongerust maken. Veel groepen hebben zo’n disclaimer; hun moderatoren blijven ook herhalen: ‘Wij zijn geen artsen. Voor een medisch oordeel, raadpleeg je huisarts of specialist.’ En: ‘Niemand is hetzelfde; wat voor de één prima werkt, kan bijwerkingen geven bij een ander.’ Soms is het leed aanzienlijk, zijn mensen in verwarring omdat zij een andere behandeling krijgen dan verwacht, zoals bij een door cordarone veroorzaakte te snelle schildklier.

Over nepnieuws op sociale media is al veel geschreven. John de Mol won begin november de rechtszaak tegen Facebook over nepreclames voor bitcoins. Het recente voorval met een vliegtuig op Schiphol was helemaal geen kaping. Mensen kunnen aanprijzen wat ze willen: pillen, B12-infusen om af te vallen en voor meer energie (‘Madonna en Brad Pitt gebruiken het ook’). Wees daarom altijd kritisch en zorgvuldig wanneer je berichten leest of – verder – deelt met anderen. Het voorkomt onnodige paniek.

Dit blog verscheen in het december 2019 nummer van het magazine Schild.

Non semper

In een eerder blog beschreef ik een patiënte met klassieke pernicieuze anemie, bij wie enkele jaren compleet over de diagnose was heengekeken (zie blog: In een rolstoel). Haar B12 gehalte was normaal. Dat soort situaties ontstaan als je niet goed genoeg naar het verhaal luistert, en niet weet dat de meting van B12 gehalte in het bloed verstoord kan worden door bv. antistoffen. Deze vrouw heeft ondanks langdurige B12 injecties nog steeds ernstige gevolgen van haar neuropathie.

Maar het kan nog bijzonderder……  Ik ken een aantal mensen met ernstige klachten, die door hun huisarts (!!) behandeld zijn met B12 injecties ondanks het feit dat zij een normale B12 waarde hadden, en bij wie die behandeling voor hele verrassende wendingen heeft gezorgd. Ik geef u een recent voorbeeld. Het is juni 2018.

“Patiënt is erg goed opgeknapt op B12 injecties, maar zijn B12 was tevoren normaal. Wilt u eens meedenken over de oorzaak?”

De onderhavige man, die mijn spreekkamer binnenkwam, rond de 45 jaar, goed opgeleid, gymnasium alpha gedaan, prima baan in de zorgsector, noch zweverig noch alternatief, had al enkele jaren klachten die in de probleemlijst van het dossier vermeld stonden als ‘perifere neuropathie’. Medicatie had onvoldoende effect. Een homeopathisch arts (!) stelde een behandeling met B12 tabletten voor. Tevoren liet de man -slim als hij was- zijn B12, MMA (methylmalonzuur) en homocysteïne gehalte meten. Alle drie waren normaal. Tijdens gebruik van B12 tabletten bemerkte de man een duidelijke vermindering van zijn klachten, maar het effect hield maar zo’n 8-12 uur aan; in de loop van de dag namen zijn pijnklachten weer toe. Na zo’n 6 weken klopte de man aan bij zijn huisarts, met de vraag of het -gezien de verbetering- niet beter was om te gaan injecteren. Hopelijk gaf dat langer effect op zijn klachten, zo dacht hij. Zonder aarzelen ging de huisarts akkoord. Zij adviseerde een injectiefrequentie van éénmaal per week. Hierop ging het heel snel vele, vele malen beter, de pijnklachten verdwenen nagenoeg. Na een injectie ging het zo’n 3-4 dagen goed, daarna namen de pijnklachten weer duidelijk toe. Dat was het moment van verwijzing.

Je kunt bij B12-tekort maar één keer een eerste indruk maken. Onderzoek naar de metabole situatie is niet meer zo eenvoudig bij iemand die al 3 maanden injecteert. Desalniettemin werd wat aanvullend onderzoek ingezet, mede zaken als B6, en enkele andere screenende bepalingen van diagnoses die neuropathie kunnen geven.

Ik adviseerde de man om tweemaal per week te gaan injecteren. Hierop werd hij nagenoeg klachtenvrij. Hij was uitermate tevreden en opgelucht dat dit zo goed voor zijn klachten werkte. Bij zo’n uitstekende reactie op de behandeling ga je je afvragen wat de oorzaak is. “Wilt u eens meedenken?”, was dan ook de vraag. Spijtig genoeg niet een vraag met een gemakkelijk antwoord. Placebo-effect, dat kunnen we hier om vele redenen wegstrepen. Gezien het beloop van de klachten, gezien de langdurige respons, gezien de ‘mindset’ van de man. Hij vertelde dat hij tevoren eerder sceptisch was over het te verwachten resultaat van de behandeling dan overtuigd. De behandeling was voor hem wel een lot uit de loterij.

Ergens op internet las ik recent:  “iemand zonder bewijs dat er B12 tekort bestaat toch met injecties behandelen is niet acceptabel.“ Ik ben bang dat de man in kwestie er heel anders over denkt, en zijn huisarts ook. Hij is van zijn meest heftige klachten verlost, alhoewel we moeten zien wat de toekomst hem brengt, en of hij de komende maanden het aantal B12 injecties geleidelijk een beetje kan verminderen.

We kunnen hier heel veel van leren. Vooropgesteld: “niet alles is B12”, of, nog erger: heel veel klachten hebben niets met B12 tekort te maken. Maar het verhaal van deze man geeft je wel te denken:

  1. is de uitslag van de meting in het bloed van B12 en MMA wel zo betrouwbaar?
  2. meet de waarde van B12 en MMA in het bloed wel wat er in het zenuwweefsel gebeurt?
  3. is B12 te beschouwen een gewone vitamine, of een meer algemene zenuwweefsel- en herstelfactor?

We kennen immers diverse (genetische) factoren die leiden tot een normaal B12 maar waarbij het actieve B12 toch verlaagd is.

Blijkbaar twijfelden de artsen van de man ook, maar toch hebben zij hem behandeld. Na goed naar de klachten te hebben geluisterd. Dat lijkt me heel acceptabel. Nu nog een verklaring vinden van het hoe en waarom. Om die reden willen wij bij mensen met vermoed B12 tekort naar veel meer metabole factoren kijken dan alleen B12 en MMA. Een paar jaar geleden is daar een leuke publicatie over verschenen (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28794205), maar meer informatie is nodig! De man in kwestie had overigens een aardig oordeel over zijn eigen ziektegeschiedenis: “non semper ea sunt quae videntur”. Ik moest de betekenis even opzoeken…..

 

  1. Dit is niet een stimulans om iedereen met onbegrepen klachten maar B12 injecties te geven, en dan na drie maanden als de klachten niet snel genoeg verminderen, door te sturen met de vraag “Is er sprake van B12 tekort”. Luister naar het verhaal, doe goed onderzoek, en -liefst- zorg dat er restmateriaal is opgeslagen bij -80C (heparine serum, urine) om nabepalingen te kunnen doen…

 

Verwarrende wetenschap

Voor het interpreteren van gegevens van wetenschappelijk onderzoek is kennis nodig, vooral ook kennis van de adders onder het gras, de voetangels en klemmen. Ik geef u enkele voorbeelden, uit het gebied van schildklieraandoeningen en de kwaliteit van leven.

Een recent onderzoek in Zweden toonde dat mensen met de ziekte van Graves die behandeld waren met radioactief jodium, een iets lagere kwaliteit van leven hadden zo’n 6-10 jaar na de behandeling, dan mensen na operatie of medicatie. Dat lijkt te pleiten tégen behandeling met radioactief jodium. Toch moeten we voorzichtig zijn met deze conclusie. Mensen die met jodium behandeld werden, waren veel ouder, en hadden veel vaker andere aandoeningen (zie figuur 1). Bovendien zal iemand juist met jodium behandeld worden als tabletten onvoldoende werken, of bijwerkingen geven, als de klachten erger zijn, of wanneer de Graves na tablet-behandeling weer de kop op steekt. Bovendien deed maar de helft van de mensen met de ziekte van Graves mee aan het onderzoek.

Desalniettemin, onderzoek naar de kwaliteit van leven van mensen met een schildklieraandoening is heel belangrijk. Mensen die ontevreden zijn over hun gezondheid of behandeling zullen echter sneller geneigd zijn om mee te doen aan zo’n onderzoek, waardoor de resultaten ongunstiger uitvallen, dan wanneer ALLE mensen met een schildklierziekte meedoen, ook alle mensen bij wie het goed gaat en die tevreden zijn over hun behandeling. Toch zal zulk onderzoek kunnen helpen om na te gaan hoe we de gezondheid en het dagelijks functioneren van mensen met schildklierziekten kunnen verbeteren.

Soms laten de resultaten van een wetenschappelijke studie dokters perplex staan. Artsen in Noorwegen voerden een wel heel bijzondere behandeling uit: de schildklier werd via een operatie geheel verwijderd bij mensen met Hashimoto hypothyreoïdie, die al behandeld werden met schildklierhormoon, maar restklachten hadden, en hoge waarden van antiTPO antistoffen in het bloed (boven de 1000). De resultaten waren bijzonder. Er was een aanzienlijke verbetering van de kwaliteit van leven en vermindering van vermoeidheid bij mensen die de operatie hadden ondergaan. En de waarden van de antiTPO antistoffen kelderden naar beneden, al binnen 6 maanden (zie figuur 2). Dit is absoluut intrigerend, want juist de hoogte van die spiegel van antistoffen is in eerder onderzoek in verband gebracht met de verminderde kwaliteit van leven. Dit soort studies doet ons natuurlijk twijfelen aan wat de beste behandeling voor mensen met Hashimoto en restklachten moet zijn.

 

Hoe nu verder? We moeten ook in Nederland nadenken voor wie deze behandeling een goede stap zou kunnen zijn. Een operatie is best een complexe ingreep. Misschien is de volgende stap vergelijken van de operatie met een behandeling met bv. T4-T3 combinatie, al dan niet tezamen met een gericht revalidatieprogramma.

Bronnen:
1. Törring O, et al. Thyroid 2019; 29: 322-331.
2. Guldvog I, et al. Ann Int Med 2019;