Verwarrende wetenschap

Voor het interpreteren van gegevens van wetenschappelijk onderzoek is kennis nodig, vooral ook kennis van de adders onder het gras, de voetangels en klemmen. Ik geef u enkele voorbeelden, uit het gebied van schildklieraandoeningen en de kwaliteit van leven.

Een recent onderzoek in Zweden toonde dat mensen met de ziekte van Graves die behandeld waren met radioactief jodium, een iets lagere kwaliteit van leven hadden zo’n 6-10 jaar na de behandeling, dan mensen na operatie of medicatie. Dat lijkt te pleiten tégen behandeling met radioactief jodium. Toch moeten we voorzichtig zijn met deze conclusie. Mensen die met jodium behandeld werden, waren veel ouder, en hadden veel vaker andere aandoeningen (zie figuur 1). Bovendien zal iemand juist met jodium behandeld worden als tabletten onvoldoende werken, of bijwerkingen geven, als de klachten erger zijn, of wanneer de Graves na tablet-behandeling weer de kop op steekt. Bovendien deed maar de helft van de mensen met de ziekte van Graves mee aan het onderzoek.

Desalniettemin, onderzoek naar de kwaliteit van leven van mensen met een schildklieraandoening is heel belangrijk. Mensen die ontevreden zijn over hun gezondheid of behandeling zullen echter sneller geneigd zijn om mee te doen aan zo’n onderzoek, waardoor de resultaten ongunstiger uitvallen, dan wanneer ALLE mensen met een schildklierziekte meedoen, ook alle mensen bij wie het goed gaat en die tevreden zijn over hun behandeling. Toch zal zulk onderzoek kunnen helpen om na te gaan hoe we de gezondheid en het dagelijks functioneren van mensen met schildklierziekten kunnen verbeteren.

Soms laten de resultaten van een wetenschappelijke studie dokters perplex staan. Artsen in Noorwegen voerden een wel heel bijzondere behandeling uit: de schildklier werd via een operatie geheel verwijderd bij mensen met Hashimoto hypothyreoïdie, die al behandeld werden met schildklierhormoon, maar restklachten hadden, en hoge waarden van antiTPO antistoffen in het bloed (boven de 1000). De resultaten waren bijzonder. Er was een aanzienlijke verbetering van de kwaliteit van leven en vermindering van vermoeidheid bij mensen die de operatie hadden ondergaan. En de waarden van de antiTPO antistoffen kelderden naar beneden, al binnen 6 maanden (zie figuur 2). Dit is absoluut intrigerend, want juist de hoogte van die spiegel van antistoffen is in eerder onderzoek in verband gebracht met de verminderde kwaliteit van leven. Dit soort studies doet ons natuurlijk twijfelen aan wat de beste behandeling voor mensen met Hashimoto en restklachten moet zijn.

 

Hoe nu verder? We moeten ook in Nederland nadenken voor wie deze behandeling een goede stap zou kunnen zijn. Een operatie is best een complexe ingreep. Misschien is de volgende stap vergelijken van de operatie met een behandeling met bv. T4-T3 combinatie, al dan niet tezamen met een gericht revalidatieprogramma.

Bronnen:
1. Törring O, et al. Thyroid 2019; 29: 322-331.
2. Guldvog I, et al. Ann Int Med 2019;

 

De sensor moet vergoed !

De sensor voor iedereen met type 1 diabetes vergoed !!

STEUN DE PETITIE OP https://sensorvergoeding.nl/

Recent kreeg ik enkele vragen te beantwoorden over de zorg voor mensen met type 1 diabetes. Kernvraag was: “Waarom moeten die voor controle nog naar een ziekenhuis nu er slimme sensoren zijn?”

De term ‘slimme sensor’ klopt niet helemaal. Momenteel zijn er diverse sensoren beschikbaar, die de glucose in het onderhuidse weefsel meten, continu, dag-in-dag-uit. Een sensor is niet per sé slim, een glucose sensor geeft ‘gewoon’ (maar wel heel geavanceerd) de waarde van de onderhuidse glucosespiegel weer, en stuurt deze informatie door naar een detector. Traditioneel moesten sensoren minstens twee maal per dag worden ‘geijkt’ door een bloedglucose te meten via een vingerprik, en die meetwaarde in de detector in te voeren. Splinternieuwe systemen als de DexCom G6, maar ook de FreeStyle Libre, kunnen zónder die ijkmeting.

MAAR HET BIZARRE IS, DE SENSOREN WORDEN VOOR MENSEN MET TYPE 1 DIABETES MAAR MONDJESMAAT VERGOED.

Er zijn ruwweg twee typen sensoren,
1. Real-time sensoren, die iedere 5 minuten een glucose waarde registreren, en naast een trendsignalering een alarmfunctie kunnen gegeven, en
2. Flash glucose monitoring, waarbij de glucose wordt geregistreerd door de detector langs de sensor te halen (swipen), waarmee de glucose waarden van de voorgaande minuten / uren worden ‘opgehaald’.
Door de sensoren hoeft veel minder vaak de bloedglucose met een vingerprik gecontroleerd te worden, hetgeen de kwaliteit van leven sterk verbetert, en met name kinderen hebben hier veel benefit van. Denk eens in dat je als ouder van een kind van 4 jaar oud ’s nachts alleen de detector langs de sensor hoeft te swipen om de glucose waarde te weten, in plaats van het kind wakker te maken om een (pijnlijke) vingerprik te doen.
Mensen met type 1 diabetes, die een sensor gebruiken, krijgen hierdoor héél veel informatie, maar moeten nog altijd zelf het inzicht en de ‘brains’ hebben om al deze gegevens om te zetten in adequate actie, waaronder aanpassing van voeding, insuline dosering etc. De zgn. real-time sensoren (Dexcom G6, Medtronic Enlite) bezitten een algoritme waardoor zij kunnen alarmeren wanneer er een te lage glucose waarde (hypoglycemie) dreigt aan te komen, of is ontstaan. Vergelijk dit maar met een rookdetector.
Het is dus logisch en verstandig beleid om de glucose-sensor te vergoeden voor iedereen met type 1 diabetes, die in staat is om de gegevens die de glucose sensor oplevert, adequaat te gebruiken.

 

Enkele voorbeelden van de wel erg bizarre vergoeding in Nederland:

1. Kinderen.

De FreeStyle Libre wordt vergoed voor kinderen met type 1 diabetes, maar niet per sé voor volwassenen. Als je als 17-jarige met succes de sensor hebt gebruikt, en je HbA1c (de gemiddelde bloedglucose) is 7.0%, dan mag je op je 18e verjaardag de kaarsjes van de taart uitblazen en direct daarna je sensor bij de zorgverzekeraar inleveren. Deze weigert namelijk vergoeding voor de sensor bij een volwassene met een HbA1c van 7.0%, ‘omdat dat nou eenmaal de afspraken zijn in Nederland”. Dat lijken me niet de beste afspraken. De voordelen zijn niet ineens wég op de dag dat je 18 jaar wordt.

 

2. Goed ingesteld.

Stel, je was altijd gemotiveerd om goede bloedglucose waarden te behalen en behouden, en met behulp van zo’n 10 vingerprikken per dag en 5 insuline injecties is je HbA1c fraai en stabiel, zo rond de 6.9%. Dan kun je geen aanspraak maken op vergoeding van een sensor, die je in staat stelt nog beter je schommelende bloedglucose waarden te managen, bv. tijdens en na het sporten, waar je steeds de neiging tot hypoglycemie hebt. Je bent namelijk té goed ‘ingesteld’ om voor vergoeding in aanmerking te komen. Maar, was je HbA1c al jaren boven de 8.0%, dan wordt de sensor direct vergoed.
Artsen hebben regelmatig in de spreekkamer discussies over dit onderwerp, en ook onderling. Blijkbaar zijn er moverende redenen geweest om de Freestyle Libre niet te vergoeden voor hoog gemotiveerde mensen die dag in dag uit hun stinkende best doen om deze ziekte, die hen ook maar overkomen is, het hoofd te bieden, en daarbij redelijk goede HbA1c waarden bereiken. Ik moet bekennen, ik ken die redenen niet goed, en kan ze ook niet verzinnen. Deze mensen niet voor vergoeding in aanmerking laten komen, is erg bijzonder.

 

3. Weigerachtig.

Sommige zorgverzekeraars hebben in 2018 regelmatig geweigerd om een machtiging voor vergoeding af te geven omdat ‘de firma Abbott de FreeStyle Libre nog onvoldoende kan leveren’. Maar het tegengestelde geldt gelukkig ook. Ik had in september 2018 een uitgebreid telefoongesprek met iemand van de zorgverzekeraar Zilveren Kruis, die juist aangaf alle aanvragen goed te keuren, die aan de criteria voldoen: ‘Dan kunnen onze verzekerden snel profiteren als de sensoren dadelijk in oktober (2018) breder beschikbaar komen’. Kijk, zo’n attitude helpt mensen met diabetes hun doelen te bereiken.
De onderliggende problemen met betrekking tot vergoeding van ‘succesvolle’ mensen met diabetes worden hiermee nog niet gecorrigeerd. Misschien zou het helpen als in de gremia, die adviseren of besluiten over vergoedingen en indicaties, meer mensen met diabetes vertegenwoordigd zijn. Die uit eigen ervaring weten wat het is om diabetes te hebben, 365 dagen per jaar, 24 uur per dag, 10-15 vingerprikken per dag.

 

4. Na 35 jaar geen gevoel meer in vingers

Een van onze patiënten, die aan een wetenschappelijk onderzoek naar de heterogeniteit van type 1 diabetes meedoet, schreef recent een brandbrief. Hij wilde alleen maar meedoen als mijn ziekenhuis, het UMCG, voor hem gedurende 2 jaar de levering van de Freestyle Libre zou willen vergoeden. De kosten hiervoor zijn circa 3200 Euro. Hij heeft redelijk goede HbA1c waarden, en kan met 8-10 vingerprikken per dag zijn al 35 jaar bestaande type 1 diabetes redelijk onder controle houden. Vanwege een HbA1c van 7.6% komen hij en zijn inmiddels gevoelloze vingertoppen, waar hij nauwelijks meer een ei mee kan pellen, niet in aanmerking voor vergoeding. De frustratie over het wel heel bijzondere vergoedingsbeleid is begrijpelijk en groot.

 

5. Niet meer voelen van hypo’s

Ook de vergoeding van het gebruik van de zgn. real time sensoren als de DexCom voor mensen die hun hypo’s niet meer voelen aankomen (hypoglycemie unawareness) is al jaren getraineerd. Pas in 2017, zo’n 8 jaar na de introductie van dit type sensoren, is dit gebruik goedgekeurd, terwijl de sensoren JUIST door hun alarmfunctie bij uitstek geschikt zijn voor mensen met deze ernstige complicatie. Denk u eens in, u koopt een nieuwe auto maar de autogordels worden er uit gesloopt!! In de jaren tussen 2010 en 2017 hebben wij in Groningen ons hier weinig van aangetrokken, en een flink aantal mensen met type 1 diabetes en hypoglycemie unawareness met een real time sensor behandeld. Vaak tot grote wederzijdse tevredenheid, met sterke toename van de kwaliteit van leven, en afname van angst voor ernstige hypo’s, en afname van het daadwerkelijk optreden van ernstige hypoglycemieën. Zoals een van onze patiënten schreef: “Al na enkele weken gebruik van de sensor ben ik zekerder, beter voorbereid, en heb ik een aantal flinke hypo’s kunnen voorkomen. Ik heb mijn leven weer een beetje terug.”

 

De toekomst

De gemiddelde sensor gebruiker moet op dit moment nog altijd zélf de insuline dosering uitrekenen / aanpassen, alhoewel er nét insulinepomp-systemen beschikbaar zijn gekomen die:
1. automatisch op ‘stop’ gaan als een hypoglycemie dreigt, bv de Medtronic 640G
2. half-automatisch de insulinedosering kunnen afstemmen op de gemeten glucosewaarde, bv de Medtronic 670G (een nieuwe versie), en andere bedrijven komen binnenkort met vergelijkbare systemen op de markt.
Er is ook een Nederlands bedrijf dat hard werkt aan een volledig geautomatiseerd systeem. Deze nieuwe ‘artificial pancreas’ systemen vragen nieuwe vormen van begeleiding enerzijds, en van het diabetesteam gedegen kennis en ervaring, ook juist met alle technische aspecten van deze systemen. Zij vormen echter de echte toekomst van de zorg voor mensen met type 1 diabetes. Zie ook: https://sensorvergoeding.nl/diabeter-over-de-sensor/

 

Ik denk dat ik de huidige situatie hiermee volledig genoeg heb geschetst. De glucose sensor dient vergoed te worden voor alle mensen met type 1 diabetes. De sensor kan helpen de diabetes beter te reguleren, daardoor de kans op complicaties te verkleinen, ernstige hypo’s te voorkomen, en verbetert in aanzienlijke mate de kwaliteit van leven.

B.H.R. Wolffenbuttel
Groningen, 29 mei 2019

 

Schildklier en wetenschap

‘Wat heb ik aan al dat wetenschappelijk onderzoek?’ Deze best wel indringende vraag stelde een jonge vrouw mij onlangs. Zij wist dat men had vastgesteld dat een hogere T4-waarde leidt tot een grotere kans op hart- en vaatziekten. Maar zij voelde zich juist het beste bij een hogere T4-spiegel. Eigenlijk wilde ze weten wat dit voor haar betekende: ’Het klinkt toch wat raar dat je jezelf bij een hogere T4-spiegel beter kan voelen, terwijl je sneller hartproblemen krijgt.’

Een terechte vraag zonder eenvoudig antwoord. Er zijn inderdaad aanwijzingen dat een hogere T4- dan wel een lagere TSH-waarde geassocieerd worden met een grotere kans op hart- en vaatziekten en botontkalking, vooral bij een langdurige TSH-waarde onder 0.02. Maar als individu kun je hier niet zo eenvoudig een conclusie aan verbinden. In wetenschappelijk onderzoek kijkt men namelijk vooral naar groepen mensen, niet zozeer naar individuele personen. De groep met een TSH onder de 0.02 heeft een 25 procent hogere kans op hart- en vaatziekten dan de groep met een normale TSH-waarde. Maar wie precies de ‘ongelukkige’ is, is veel moeilijker te voorspellen. Sommige mensen zijn een beetje beschermd, doordat ze van hun ouders de goede ‘genen’ hebben meegekregen, wat dat dan ook moge zijn. Anderen verkleinen hun kans op problemen door heel gezond te leven en cafetaria’s, roken en fastfoodketens te vermijden. Bovendien werken sommige zaken tegengesteld: een hogere T4-waarde houdt verband met een grotere kans op hart- en vaatziekten, maar juist een kleinere kans op diabetes mellitus. Ondanks het feit dat wetenschappelijk onderzoek ons steeds een beetje verder helpt, creëren we dus ook telkens weer nieuwe vragen en problemen.

Maar er is een nieuwe trend. Mensen met een aandoening verzamelen zelf al hun gezondheidsgegevens en proberen deze zoveel mogelijk te combineren met medestanders, om zo het verschil in beloop te verklaren en misschien te beïnvloeden. Type maar eens ‘patient-led databank‘ in op Google. Voor mensen met een schildklieraandoening zou dat ook een idee zijn.

Dit is juist belangrijk omdat medische gegevens vaak moeilijk te achterhalen zijn. Ooit deden wij een mini-onderzoek naar hypothyreoïdie: van slechts een kwart van de mensen konden we via hun dossier de TSH-waarde vóór de start met schildkliermedicatie achterhalen. Het beste onderzoek op het gebied van schildklierziekten komt dan ook vanuit biobanken waarin systematisch de schildklierfunctie is beoordeeld of gemeten, of uit landen waar de registratie hiervan heel goed gestructureerd is, zoals Denemarken.

Dit blog verscheen in druk in het december 2018 nummer van het tijdschrift Schild.

 

VitB12: FUT2 en serum B12 waarde

Ultrakorte samenvatting van het wetenschappelijk artikel:
The FUT2 secretor variant p.Trp154Ter influences serum vitamin B12 concentration via holo-haptocorrin, but not holo-transcobalamin, and is associated with haptocorrin glycosylation
Te downloaden via: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5886113/
Auteurs: Aneliya Velkova en collega’s, Medical Genomics and Metabolic Genetics Branch, National Human Genome Research Institute, Bethesda, MD 20892, USA, en enkele andere samenwerkende centra.

Over dit artikel was op twitter wat discussie. Ik heb getracht de belangrijkste conclusies kort samen te vatten. Op zich is dit namelijk een heel goed artikel,. Dat aantoont dat er erfelijke varianten in ons DNA zijn die het gehalte aan B12 in het bloed verhogen, maar dan het aan haptocorrine gebonden en dus de INACTIEVE vorm van vitamine B12.

Het artikel van Velkova toont aan dat een frequent voorkomende SNP (single nucloetide polymorphism, een enkelvoudige bouwsteen verandering in het DNA) in het gen voor FUT2, rs681343 (MAF, minor allele frequency 0.4 / 40%) is geassocieerd met HOGERE B12 waarden in het bloed, maar dan vooral het inactieve, aan haptocorrine gebonden B12. Dat betekent dus als je deze variant hebt, je zeg maar ‘van nature’ een hoger B12 gehalte in het bloed hebt, en je het werkelijke actieve B12 gehalte OVERSCHAT.

In de laatste alinea van de discussie vertellen de auteurs het zo evenwichtig mogelijk:
1. Deze veelvoorkomende variant kan een verklaring zijn, waarom mensen een B12 waarde boven de zogenaamde normaalwaarde van 140 pmol/l kunnen hebben, maar toch klachten hebben
2. serum B12 is ‘inadequate’ (referentie 42), en heeft een lage gevoeligheid en specificiteit voor het vaststellen van een B12 tekort (gegevens uit NHANES).
3. MMA (methylmalonzuur) en homocysteine kunnen worden gebruikt als biomarker, maar hebben een aantal nadelen (refs 44-48). Duur, verhoogd bij gestoorde nierfunctie, Homocysteine is ook verhoogd bij te laag foliumzuur. Bovendien, wij kennen een aantal mensen met erg laag B12 en tóch normaal MMA, zie de figuur hieronder, ons eigen werk in de LifeLines Cohort Studie hier in Noord NL.VitB12 en MMA zijn gemeten in het Klinisch Chemisch Laboratorium van het UMCG.
4. er zijn ook andere factoren dan de vitB12 serum waarde die de MMA spiegel beïnvloeden. Referentie 47 toont aan dat leeftijd, nierfunctie EN vitB12 waarde maar voor 16% de variatie in MMA spiegel verklaren. In werkelijkheid (wij hebben een deel van de NHANES data herberekend) verklaren serum B12 en nierfunctie maar 6-10% van de variatie van MMA spiegels. De meeste variatie (hoog/laag MMA gehalte) kunnen we dus niet goed verklaren.

 

 

VitB12: meten van B12 bij injecties

 

 

 

 

Al sinds het begin van de jaren ‘60 (dus zo’n 60 jaar geleden) weten we dat al direct na het geven van één injectie van vitamine B12 de waarde hiervan in het bloed flink zal stijgen. Kijk maar naar het plaatje hieronder, overgenomen uit een artikel uit 1961 van Amerikaanse onderzoekers (Glass en collega’s), waarin hydrocobalamine werd vergeleken met het ouderwetsere cyanocobalamine (dat was dus al in de jaren ’60 ouderwets 🙂 ). Het zijn oude artikelen, dus men heeft het over mµg/ml, oftewel ng/l. Zoals de onderzoekers schrijven, de testen werden gedaan bij mensen met een normaal of licht verlaagd vitamine B12 gehalte in het bloed. Zo’n 5 uur na de injectie was de B12 waarde bijna 60 keer zo hoog als de uitgangswaarde, en zelfs na 48 uur was de waarde in het bloed zo’n 14 x hoger dan de normale waarde in het bloed voorafgaand aan de injectie (dus ver boven de 3000 pmol/l, om het in de huidige eenheden te zeggen). Dat betekent ook dat zo’n bloedbepaling van B12 tijdens behandeling niets zegt over de effectiviteit ervan, of dat het doel van de behandeling al bereikt is.

Lagere dosering hydrocobamine
Een ander artikel, uit 1953, van twee Engelse onderzoekers (Mollin en Ross), beschrijft de effecten van lagere doseringen van vitamine B12 injecties, 40 mcg en 160 mcg. Zij vergeleken mensen met een B12 probleem met de resultaten van gezonde vrijwilligers. Zoals in de methoden beschreven: “The normal subjects studied were either healthy young doctors or patients in hospital fully convalescent from minor disorders.” In die tijd werd al flink wat inzet van jonge dokters voor de wetenschap verwacht, zoals u begrijpt! Een prachtige klinische studie, waaruit heel helder blijkt wat een B12 injectie doet met de waarde van B12 in het bloed (niets meer, niets minder). Ook hier een snelle stijging van de waarde in het bloed na de eerste injectie, maar een mens plast van de dosering B12 tenminste 60-80% weer binnen 24 uur uit, duidelijk te zien in het onderste deel van de figuur.

Heel precies gemeten??
Recent had ik gevraagd of één van mijn patiënten na zijn zesde B12 injectie bloed wilde laten prikken. Hij had bij het bloedonderzoek voorafgaande aan de start van de behandeling een verhoogde homocysteine waarde, en ik wilde weten hoe zijn verhoogde homocysteine waarde op alleen de B12 injecties (en nog geen foliumzuur suppletie) zou reageren. Helaas was die homocysteine waarde niet heel erg veranderd. Maar …… in het betreffende laboratorium (niet in mijn ziekenhuis, overigens!!) had men ook ongevraagd de vitamine B12 waarde gemeten. Het monster was bovendien nog iets van 50x verdund, dus ik kreeg een heel preciese uitslag! Die was iets hoger dan 42000 (twee-en-veertig-duizend) pmol/l. Een volstrekt onbelangrijk getal, want we behandelen niet het bloedgehalte van B12, we behandelen mensen met klachten, en één of enkele injecties helpen mensen niet op magische en ultrasnelle wijze van hun klachten af. Het toont alleen aan dat meten van het B12 gehalte in het bloed tijdens hydroxocabamine (B12) injectie behandeling niet zinvol is.

 

Tot slot:
Een mooie toevoeging kan nog geput worden uit een recent Amerikaans artikel. Hierin werd aangetoond dat het gehalte van B12 in de hersenen heel duidelijk lager is bij 60-plussers, in vergelijking met jonge mensen, en ook bij mensen met autisme en schizofrenie. Aangezien met het ouder worden de bloedspiegels van B12 veel minder sterk dalen dan die in het brein, laat dit onderzoek vooral ook zien hoe de spiegels van vitB12 in bloed en in zenuwweefsel nogal van elkaar kunnen verschillen. Mogelijk zit hier ook een deel van de verklaring waarom sommige patiënten met één injectie per 6-8 weken kunnen volstaan, en andere patiënten veel vaker een B12 injectie nodig hebben om optimaal te kunnen functioneren en presteren.
Voor meer informatie en nieuwsgierige lezers is dit de bron: Zhang et al, Decreased Brain Levels of Vitamin B12 in Aging, Autism and Schizophrenia. PLoS ONE 11(1): e0146797. doi:10.1371/journal.pone.0146797 (voor iedereen in te zien, open access).