Schildklier en kwaliteit van leven

PROMS (Patient Reported Outcome Measures) is een modern begrip voor een van de belangrijkste taken van een endocrinoloog: de kwaliteit van leven van mensen met een endocriene aandoening bewaken en bevorderen. Op het gebied van aandoeningen van de schildklier en de gevolgen voor de kwaliteit van leven, is een aantal nieuwe en relevante bevindingen te melden.

Onderzoek in Zweden toonde aan dat mensen met de ziekte van Graves die behandeld waren met radioactief jodium, zo’n 6-10 jaar na de behandeling een iets lagere kwaliteit van leven hadden dan mensen na een operatie of behandeling met medicijnen.1 Dit lijkt te pleiten tégen behandeling met radioactief jodium. Toch moeten we voorzichtig zijn met deze conclusie. In het artikel vallen een paar zaken op. Mensen die met jodium behandeld werden waren ouder en hadden veel vaker andere, begeleidende, aandoeningen. Bovendien zal iemand in de praktijk juist met jodium behandeld worden als tabletten onvoldoende werken of bijwerkingen geven, als de klachten erger zijn, of indien de Graves na medicamenteuze behandeling weer de kop opsteekt. Ook deed maar de helft van de mensen met de ziekte van Graves die waren benaderd mee aan het onderzoek.

Een van de mensen met de ziekte van Graves die ik me uit mijn eigen praktijk nog goed herinner, was een man van rond de 25 jaar. Zijn belangrijkste klacht was moeite hebben om een helling op te fietsen. Als amateurwielrenner was hem dat opgevallen, nog voordat hij last kreeg van hartkloppingen en gewichtsverlies. Een recent onderzoek in Denemarken onder 55 mensen met de ziekte van Graves heeft specifiek dit type klachten verder in kaart gebracht. Inderdaad blijken deze mensen minder spierkracht te hebben en meer moeite om uit een stoel op te staan.2

Langetermijnbehandeling

Over de langetermijnbehandeling van de ziekte van Graves valt ook wat te melden. In Iraans onderzoek onder leiding van prof. Azizi is gekeken naar het effect van langdurige behandeling met laaggedoseerd strumazol op remissie. Na gemiddeld 1,5 jaar strumazoltherapie werden deelnemers gerandomiseerd naar staken van de behandeling (‘conventionele groep’) of naar een lage dosering strumazol (gemiddeld 95 maanden in totaal).3 De langetermijnbehandeling was veilig en effectief. Een recidief thyreotoxicose ontstond bij 53% in de conventionele groep; doorgaans in het eerste jaar na het staken van de behandeling. In de groep die 5 tot 10 jaar behandeld werd, kreeg 17% weer een thyreotoxicose na het stoppen van de behandeling. Als je daar over nadenkt, is dat best logisch. De ziekte van Graves kan namelijk met de jaren “uitdoven”, maar het is heel lastig om te voorspellen bij wie en wanneer. Bij sommige mensen na 1 à 2 jaar, bij anderen pas na 15 à 20 jaar. Overigens was dit een titratiebehandeling, met gemiddeld ongeveer 5 mg strumazol per dag. Doel van de behandeling was een vrije T4-waarde in het normale gebied (10 – 23 pmol/L) en een TSH-waarde van <5,09 mU/L.

Deze bevindingen zijn nog niet opgenomen in de conceptrichtlijn Schildklierfunctiestoornissenvan de Nederlandse Internisten Vereeniging (NIV), zoals die eind november 2019 voor commentaar is rondgestuurd, maar dat zal ongetwijfeld niet lang duren. Ook patiënten weten tegenwoordig deze medische literatuur steeds beter te vinden, zo leert het dagelijkse gesprek in de spreekkamer. Wees dus niet verbaasd als uw volgende patiënt met de ziekte van Graves de “reprints” van het artikel van Azizi bij zich heeft!

Referenties

  1. Törring O, Watt T, Sjölin G, et al. Impaired Quality of Life After Radioiodine Therapy Compared to Antithyroid Drugs or Surgical Treatment for Graves’ Hyperthyroidism: A Long-Term Follow-Up with the Thyroid-Related Patient-Reported Outcome Questionnaire and 36-Item Short Form Health Status Survey. Thyroid 2019;29:322-31
  2. Malmstroem S, Grove-Laugesen D, Riis AL, et alMuscle Performance and Postural Stability Are Reduced in Patients with Newly Diagnosed Graves’ Disease. Thyroid 2019;29:783-9.
  3. Azizi F, Amouzegar A, Tohidi M, et al. Increased Remission Rates After Long-Term Methimazole Therapy in Patients with Graves’ Disease: Results of a Randomized Clinical Trial. Thyroid 2019;29:1192-1200.

Deze blog verscheen in druk in het Magazine Endocrinologie, mei 2020.

Het meten van ‘endocrine disruptors’

People are constantly exposed to a wide variety of chemicals. Some of these compounds, such as parabens, bisphenols and phthalates, are known to have endocrine disrupting potencies. Over the years, these endocrine disrupting chemicals (EDCs) have been a rising cause for concern. In this study, we describe setup and validation of two methods to measure EDCs in human urine, using ultra-performance liquid chromatography tandem mass spectrometry. The phenol method determines methyl-, ethyl-, propyl-, n-butyl- and benzylparaben and bisphenol A, F and S. The phthalate method determines in total 13 metabolites of dimethyl, diethyl, diisobutyl, di-n-butyl, di(2-ethylhexyl), butylbenzyl, diiso-nonyl and diisodecyl phthalate. Runtime was 7 and 8 min per sample for phenols and phthalates, respectively. The methods were validated by the National Institute of Standards & Technology (NIST) for 13 compounds. In addition, EDCs were measured in forty 24-h urine samples, of which 12 EDCs were compared with the same samples measured in an established facility (Rigshospitalet, Copenhagen, Denmark). The intra-assay coefficient of variability (CV) was highest at 10% and inter-assay CV was highest at 12%. Recoveries ranged from 86 to 115%. The limit of detection ranged from 0.06 to 0.43 ng/mL. Of 21 compounds, 10 were detected above limit of detection in ≥93% of the samples. Eight compounds were in accordance to NIST reference concentrations. Differences in intercept were found for two compounds whereas slope differed for six compounds between our method and that used in the Danish facility. In conclusion, we set up and validated two high-throughput methods with very short runtime capable of measuring 5 parabens, 3 bisphenols and 13 different metabolites of 8 phthalates. Sensitivity of the phenol method was increased by using ammonium fluoride in the mobile phase.

Voor het complete artikel: https://academic.oup.com/jat/advance-article/doi/10.1093/jat/bkz027/5482460

 

The dark side of science

annoying photoEen compilatie van voorvallen, gebeurtenissen, en situaties waaruit blijkt dat het doen van ‘wetenschap’ of het lezen van wetenschappelijke artikelen vaak voor verrassingen zorgt, en nogal eens zijn dat onaangename. Deze lijst wordt regelmatig geupdate. Met een knipoog naar mijn favoriete cartoonist / tekenaar Gary Larson (van “THE FAR SIDE COLLECTION”) heb ik deze verzameling The dark side of science genoemd.

 

1. Peer-review
Peer-review perikelen in de wetenschap.
Reviewer tijdschrift 1 (IF ca 2) schreef mij: “.. badly written with many mistakes and wrong statements almost everywhere in the text.”
Tijdschrift 2 (IF>6): “the editorial board acknowledges the thoughtful nature of your work.” #thedarksideofscience

———————————————————————–

2. DNA
Een email berichtje: “Helaas zijn door technische problemen bij de DNA-isolatie 25% van de samples uitgevallen“. NB. Het waren er 144 van de 250, dus bijna 60%. Tijdsverlies > 6 maanden. Oorzaak: een slangetje was op het apparaat niet (goed) aangesloten.
#thedarksideofscience

———————————————————————-

3. Prognose
Is de prognose van vitB12 tekort inderdaad “gunstig” als de helft van de patiënten restverschijnselen overhoudt??


Bron: NTVG 2001. bit.ly/2T8wDzQ
#thedarksideofscience

———————————————————————

4. Complicaties
A long forgotten complication: Insulin neuritis, acute neuropathy in pat’s with diabetes who achieve rapid re-establishment of previously poor glycaemic control: neuropathic pain, symptoms of autonomic dysfunction or a combination of both.
#thedarksideofscience
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26392573

———————————————————————

5. Medicatie
Gij zult geen schildklierhormoon medicijnen zo maar veranderen vanwege een benefit van 2 eurocent.


#thedarksideofscience
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30374426

———————————————————————

6. Peer-review
Wanneer je een wetenschappelijk artikel indient bij een tijdschrift, en een week later staat er nog ‘Awaiting reviewer assignment’, weet je dat het een lange zit gaat worden.
#thedarksideofscience

———————————————————————

———————————————————————

 

Skin autofluorescence in the general population

This week, my colleagues and I published a paper in the journal Diabetologia, on the measurement of skin autofluorescence to estimate the risk of developing type 2 diabetes, cardiovascular disease and mortality. The abstract of the paper is as follows:

Aims/hypothesis
Earlier studies have shown that skin autofluorescence measured with an AGE reader estimates the accumulation of AGEs in the skin, which increases with ageing and is associated with the metabolic syndrome and type 2 diabetes. In the present study, we examined whether the measurement of skin autofluorescence can predict 4 year risk of incident type 2 diabetes, cardiovascular disease (CVD) and mortality in the general population.
Methods
For this prospective analysis, we included 72,880 participants of the Dutch Lifelines Cohort Study, who underwent baseline investigations between 2007 and 2013, had validated baseline skin autofluorescence values available and were not known to have diabetes or CVD. Individuals were diagnosed with incident type 2 diabetes by self-report or by a fasting blood glucose ≥7.0 mmol/l or HbA1c ≥48 mmol/mol (≥6.5%) at follow-up. Participants were diagnosed as having incident CVD (myocardial infarction, coronary interventions, cerebrovascular accident, transient ischaemic attack, intermittent claudication or vascular surgery) by self-report. Mortality was ascertained using the Municipal Personal Records Database.
Results
After a median follow-up of 4 years (range 0.5–10 years), 1056 participants (1.4%) had developed type 2 diabetes, 1258 individuals (1.7%) were diagnosed with CVD, while 928 (1.3%) had died. Baseline skin autofluorescence was elevated in participants with incident type 2 diabetes and/or CVD and in those who had died (all p < 0.001), compared with individuals who survived and remained free of the two diseases. Skin autofluorescence predicted the development of type 2 diabetes, CVD and mortality, independent of several traditional risk factors, such as the metabolic syndrome, glucose and HbA1c.
Conclusions/interpretation
The non-invasive skin autofluorescence measurement is of clinical value for screening for future risk of type 2 diabetes, CVD and mortality, independent of glycaemic measures and the metabolic syndrome.

The full paper can be found online on the Diabetologia website:
https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00125-018-4769-x

HERE you can find a PowerPoint presentation explaining the concept of measuring skin autofluorescence and the results of the paper in more detail.

You may also find useful information on the website of the manufacturer of the AGe-reader:
www.diagnoptics.com

 

Publieke informatie over dit onderzoek vindt u o.a. op:

https://www.rtvnoord.nl/nieuws/201703/UMCG-apparaat-voorspelt-diabetes-en-overlijden

https://www.umcg.nl/NL/UMCG/Nieuws/Persberichten/Paginas/Slim-meetapparaatje-voorspelt-diabetes,-hart–en-vaatziekten-en-overlijden.aspx

https://www.dvhn.nl/groningen/Groningse-uitvinding-maakt-voorspellen-hartinfarct-nog-preciezer-23848890.html

https://www.telegraaf.nl/nieuws/2828789/apparaatje-voorspelt-diabetes-en-overlijden

https://www.newscientist.com/article/2186297-diabetes-can-be-diagnosed-by-simply-shining-a-light-on-your-skin/

http://pennstatehershey.adam.com/content.aspx?productId=35&gid=4300

 

Diagnostiek vitB12 tekort

vitamin b12 photoRegelmatig krijg ik vragen over vitamine B12 tekort, of mensen verwezen met de vraag of er vitB12 tekort is. Sommige dokters vinden het een hype (zie enkele van de andere blogs op deze site), anderen een ondergeschoven kindje waarvoor in de medische opleiding nauwelijks aandacht is. De beschikbare suggesties m.b.t. diagnostiek en behandeling zijn bijeen gebracht in dit document. Dit is mede gebaseerd op de richtlijnen van o.a. de British Society for Haematology (juni 2014), en de uitgebreide literatuur over de lage betrouwbaarheid van serum B12 metingen om deficiëntie adequaat aan te tonen. Een en ander is ook na te lezen in mijn eigen artikel over vitamine B12 deficiëntie (https://mcpiqojournal.org/article/S2542-4548(19)30033-5/pdf).

 

Klachten:

De klachten van vitB12 tekort kunnen zeer divers zijn. Slechts een kleine minderheid van ongeveer 10% van de mensen met écht B12 tekort heeft de klassieke pernicieuze bloedarmoede. De meest voorkomende klachten zijn van neurologisch aard, zoals tintelingen in handen, armen, benen, loopstoornissen, ataxie, spierzwakte/krampen, hoofdpijn, duizeligheid, tinnitus, gehoorsstoornissen, cognitieve stoornissen, zoals problemen met concentratie, denken, onthouden, oordvindingsstoornissen, leerproblemen, slaapstoornissen, niet in slaap kunnen komen, niet doorslapen, vermoeidheid, pijnlijke tong, duizeligheid, maar soms ook psychische klachten als bv. depressie.

 

In het onderzoek naar een mogelijk vitB12 tekort kun je maar één keer een eerste indruk maken.

Wanneer iemand al (smelt)tabletten B12 of injecties gebruikt, is het bloedonderzoek ernstig verstoord en is een goede diagnose bijna niet meer mogelijk. Hierbij moet men zich realiseren dat een serum totaal B12 spiegel van lager dan 140 pmol/l te laag is, maar lang niet altijd klachten geeft. Omgekeerd kan een waarde van boven de 140 niet uitsluiten dat iemand’s klachten van B12 tekort komen. Aanvullend bloedonderzoek kan dan helpen om een goede diagnose te stellen. De bestaande biomarkers methylmalonzuur (MMA) en homocysteïne (HCys) worden vaak gebruikt om B12 tekort op weefselniveau aan te tonen, maar zij zijn zeker niet de béste markers. Er is dus grote behoefte aan betere biomarkers voor het aantonen van vitB12 tekort.

Er is een vast pakket van onderzoekingen die onontbeerlijk zijn, en die geadviseerd worden voorafgaand aan een eventuele behandeling. Dit pakket richt zich op de volgende drie vragen:
1. bestaat er inderdaad vitB12 tekort ?
2. bestaan er andere tekorten, bv. foliumzuur, ijzer, vitD, of co-morbiditeit, bv hypothyreoïdie ?
3. is er een oorzaak aan te wijzen voor het vitB12 tekort ?
Tenslotte volgt de vraag: “Wat is het exacte behandelplan, en hoe wordt dat regelmatig geëvalueerd ?

Zo kan bepaling van MMA en HCys helpen om vitB12 tekort op weefselniveau aan te tonen, juist ook als het B12 gehalte in het grijze gebied van 140 tot 300 pmol/l is. Het advies is om dit altijd te meten, zelfs als de B12 waarde onder de 140 is, omdat de hoogte van het MMA een belangrijke ‘proxy’ is voor slecht fysiek en cognitief functioneren (publicatie op aanvraag beschikbaar). Een verhoogde MMA en/of HCys waarde ondersteunt de diagnose vitB12 tekort. Hierbij lijkt op basis van wetenschappelijk onderzoek, o.a. in de NHANES studie, de HCys waarde nog iets betrouwbaarder dan de MMA bepaling. Omgekeerd, een normale MMA of HCys spiegel sluit een vitB12 tekort niet uit. In de studie van Hermann en Obeid (Eur J Clin Invest. 2013;43:231-7) had ongeveer tweederde van de volwassen mensen met een normale nierfunctie en holoTC (actief B12) waarden lager dan 27 pmol/l, algemeen geaccepteerd als bewijs voor B12 tekort, toch normale MMA-waarden. Niets is 100% zeker in de geneeskunde, helaas. Juist daarom is goed biochemisch onderzoek vóór start van de behandeling belangrijk. En goede en systematische beoordeling van iemand’s klachten eveneens.

 

Onderzoekspakket:
Minimum:
Bloedbeeld, nierfunctie, vitB12, foliumzuur, MMA *, homocysteine, ferritine, z.n. ijzer / transferrine, 25(OH)-vitD3, vitB1, vitB6, TSH, vT4

Onderzoek naar oorzaak:
antiTPO, antistoffen tegen parietale cellen en intrinsic factor **, a.s. tegen gliadine/transglutaminase, IgG,A,M.

Aanvullend:
Overig onderzoek, zoals gastrine, helicobacter, lyme serologie, etc. gebeurt op indicatie. Dit zelfde geldt voor bv een gastroscopie als atrofische gastritis of coeliakie in de differentiaal-diagnose staat.

Let op: soms spelen er meerdere aandoeningen, zoals diabetes, of een schildklier aandoening. Al bij iemand met vermoeidheidsklachten een vitB12 tekort wordt ontdekt, bedenk dan dat er veel meer oorzaken zijn voor vermoeidheid, bv verhoogd calcium gehalte, bloedarmoede, ijzergebrek, bijnierproblemen etc.

De exacte rol van meten van actief B12 (holotranscobalamine) is nog onduidelijk. Wij meten dit altijd wel, als referentie vs. de totaal B12 meting, en omdat de Fedosov methode (zie literatuur) betere fenotypering van mensen met mogelijk B12 tekort toelaat. Voorts is de actieve B12 waarde laag ten opzichte van totaal B12 bij mensen met bepaalde genetische mutaties (bv. in het gen FUT2). Bij mensen die nog niet behandeld worden, kunnen nieuwe technieken als ‘untargeted metabolomics’ helpen om nieuwe biomarkers te vinden, zeker als MMA of homocysteine ons in de diagnostiek in de steek laat, en wij doen hier actief onderzoek naar.

* het is in de regel niet nodig om na de start van vitamine B12 injectie-behandeling nog MMA of homocysteine te meten, behalve om te beoordelen of een (sterk) verhoogde MMA door de behandeling is genormaliseerd.
** omdat B12 injecties deze bepalingen kunnen verstoren, dient men anti-IF antistoffen bij voorkeur vóór de start van injecties te laten bepalen

 

Oorzaken van B12 tekort:
1. Inadequate inname
Vegans of vegetariërs, insufficiënte voeding
Alcoholmisbruik
2. Verminderde opname door stoornissen tractus digestivus
Auto-immuun gastritis
Gastrectomie of gastric bypass
Ziekten van het ileum, waaronder coeliakie, M. Crohn, of resectie
Pancreas insufficiëntie
Medicatie (metformine, protonpompremmers, H2-receptor blokkers, psychofarmaca, cholestyramine)
Bacteriële overgroei
Infecties (H. pylori, Giardia lamblia, vislintworm)
3. Congenitaal
Transcobalamine-II deficiëntie
Afwezigheid of dysfunctie van intrinsic factor
4. Chemische inactivatie
Lachgas

 

Behandeling:

Voor behandeladviezen geldt een zeer persoonlijke benadering. Enkele suggesties vindt men in het farmacotherapeutisch kompas, onder het kopje B12.

 

Voor meer informatie: https://mcpiqojournal.org/article/S2542-4548(19)30033-5/pdf

3 april 2017, L.U.: 8 juni 2019

Photo by p_a_h

Proefschrift: Bestraling hypofysetumor

Op 27 mei jl is drs. G.A. (Margriet) Sattler gepromoveerd op het proefschrift: “The long-term side effects of postoperative radiation therapy in pituitary adenoma patients”

Voor meer gedetailleerde informatie, zie http://www.rug.nl/news-and-events/events/phd-ceremonies/?hfId=118185

Samenvatting van haar proefschrift / summary of her thesis:

“External beam radiation therapy radiation therapy in pituitary adenoma results in excellent local tumour control rates and improvements in excessive hormonal secretion. However, the safety of postoperative radiation therapy has been questioned in particular because of concerns related to possible long-term radiation-induced side effects, although serious late complications of radiation therapy are uncommon in pituitary adenoma patients. However, these concerns are often used to delay or reject radiation therapy.

The main aim of this thesis was to assess and compare several long-term side effects of conventional radiation therapy (i.e. incidence of second tumours, stroke, mortality, and radiological brain abnormalities, effects on cognition, and sexual function as aspect of quality of life) in pituitary adenoma patients treated with surgery and postoperative radiation therapy versus surgery alone and with a population without pituitary adenoma disease (i.e. the reference population).

None of our observational studies shows significant differences in long-term side-effects between pituitary adenoma patients treated with radiation therapy and surgery alone. However, the decision to treat with postoperative radiation therapy is based on a careful assessment of the balance of benefits and risks in the individual pituitary adenoma patient. The risk of serious radiation-induced long-term side effects is low with the radiation therapy techniques applied in the last decades and is expected to be lower with modern and more advanced radiation therapy techniques. Therefore, in most pituitary adenoma patients with otherwise uncontrolled disease, the benefits of postoperative radiation therapy outweighs the absolute small risk of serious side-effects.”