Non semper

In een eerder blog beschreef ik een patiënte met klassieke pernicieuze anemie, bij wie enkele jaren compleet over de diagnose was heengekeken (zie blog: In een rolstoel). Haar B12 gehalte was normaal. Dat soort situaties ontstaan als je niet goed genoeg naar het verhaal luistert, en niet weet dat de meting van B12 gehalte in het bloed verstoord kan worden door bv. antistoffen. Deze vrouw heeft ondanks langdurige B12 injecties nog steeds ernstige gevolgen van haar neuropathie.

Maar het kan nog bijzonderder……  Ik ken een aantal mensen met ernstige klachten, die door hun huisarts (!!) behandeld zijn met B12 injecties ondanks het feit dat zij een normale B12 waarde hadden, en bij wie die behandeling voor hele verrassende wendingen heeft gezorgd. Ik geef u een recent voorbeeld. Het is juni 2018.

“Patiënt is erg goed opgeknapt op B12 injecties, maar zijn B12 was tevoren normaal. Wilt u eens meedenken over de oorzaak?”

De onderhavige man, die mijn spreekkamer binnenkwam, rond de 45 jaar, goed opgeleid, gymnasium alpha gedaan, prima baan in de zorgsector, noch zweverig noch alternatief, had al enkele jaren klachten die in de probleemlijst van het dossier vermeld stonden als ‘perifere neuropathie’. Medicatie had onvoldoende effect. Een homeopathisch arts (!) stelde een behandeling met B12 tabletten voor. Tevoren liet de man -slim als hij was- zijn B12, MMA (methylmalonzuur) en homocysteïne gehalte meten. Alle drie waren normaal. Tijdens gebruik van B12 tabletten bemerkte de man een duidelijke vermindering van zijn klachten, maar het effect hield maar zo’n 8-12 uur aan; in de loop van de dag namen zijn pijnklachten weer toe. Na zo’n 6 weken klopte de man aan bij zijn huisarts, met de vraag of het -gezien de verbetering- niet beter was om te gaan injecteren. Hopelijk gaf dat langer effect op zijn klachten, zo dacht hij. Zonder aarzelen ging de huisarts akkoord. Zij adviseerde een injectiefrequentie van éénmaal per week. Hierop ging het heel snel vele, vele malen beter, de pijnklachten verdwenen nagenoeg. Na een injectie ging het zo’n 3-4 dagen goed, daarna namen de pijnklachten weer duidelijk toe. Dat was het moment van verwijzing.

Je kunt bij B12-tekort maar één keer een eerste indruk maken. Onderzoek naar de metabole situatie is niet meer zo eenvoudig bij iemand die al 3 maanden injecteert. Desalniettemin werd wat aanvullend onderzoek ingezet, mede zaken als B6, en enkele andere screenende bepalingen van diagnoses die neuropathie kunnen geven.

Ik adviseerde de man om tweemaal per week te gaan injecteren. Hierop werd hij nagenoeg klachtenvrij. Hij was uitermate tevreden en opgelucht dat dit zo goed voor zijn klachten werkte. Bij zo’n uitstekende reactie op de behandeling ga je je afvragen wat de oorzaak is. “Wilt u eens meedenken?”, was dan ook de vraag. Spijtig genoeg niet een vraag met een gemakkelijk antwoord. Placebo-effect, dat kunnen we hier om vele redenen wegstrepen. Gezien het beloop van de klachten, gezien de langdurige respons, gezien de ‘mindset’ van de man. Hij vertelde dat hij tevoren eerder sceptisch was over het te verwachten resultaat van de behandeling dan overtuigd. De behandeling was voor hem wel een lot uit de loterij.

Ergens op internet las ik recent:  “iemand zonder bewijs dat er B12 tekort bestaat toch met injecties behandelen is niet acceptabel.“ Ik ben bang dat de man in kwestie er heel anders over denkt, en zijn huisarts ook. Hij is van zijn meest heftige klachten verlost, alhoewel we moeten zien wat de toekomst hem brengt, en of hij de komende maanden het aantal B12 injecties geleidelijk een beetje kan verminderen.

We kunnen hier heel veel van leren. Vooropgesteld: “niet alles is B12”, of, nog erger: heel veel klachten hebben niets met B12 tekort te maken. Maar het verhaal van deze man geeft je wel te denken:

  1. is de uitslag van de meting in het bloed van B12 en MMA wel zo betrouwbaar?
  2. meet de waarde van B12 en MMA in het bloed wel wat er in het zenuwweefsel gebeurt?
  3. is B12 te beschouwen een gewone vitamine, of een meer algemene zenuwweefsel- en herstelfactor?

We kennen immers diverse (genetische) factoren die leiden tot een normaal B12 maar waarbij het actieve B12 toch verlaagd is.

Blijkbaar twijfelden de artsen van de man ook, maar toch hebben zij hem behandeld. Na goed naar de klachten te hebben geluisterd. Dat lijkt me heel acceptabel. Nu nog een verklaring vinden van het hoe en waarom. Om die reden willen wij bij mensen met vermoed B12 tekort naar veel meer metabole factoren kijken dan alleen B12 en MMA. Een paar jaar geleden is daar een leuke publicatie over verschenen (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28794205), maar meer informatie is nodig! De man in kwestie had overigens een aardig oordeel over zijn eigen ziektegeschiedenis: “non semper ea sunt quae videntur”. Ik moest de betekenis even opzoeken…..

 

  1. Dit is niet een stimulans om iedereen met onbegrepen klachten maar B12 injecties te geven, en dan na drie maanden als de klachten niet snel genoeg verminderen, door te sturen met de vraag “Is er sprake van B12 tekort”. Luister naar het verhaal, doe goed onderzoek, en -liefst- zorg dat er restmateriaal is opgeslagen bij -80C (heparine serum, urine) om nabepalingen te kunnen doen…

 

VitB12: FUT2 en serum B12 waarde

Ultrakorte samenvatting van het wetenschappelijk artikel:
The FUT2 secretor variant p.Trp154Ter influences serum vitamin B12 concentration via holo-haptocorrin, but not holo-transcobalamin, and is associated with haptocorrin glycosylation
Te downloaden via: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5886113/
Auteurs: Aneliya Velkova en collega’s, Medical Genomics and Metabolic Genetics Branch, National Human Genome Research Institute, Bethesda, MD 20892, USA, en enkele andere samenwerkende centra.

Over dit artikel was op twitter wat discussie. Ik heb getracht de belangrijkste conclusies kort samen te vatten. Op zich is dit namelijk een heel goed artikel,. Dat aantoont dat er erfelijke varianten in ons DNA zijn die het gehalte aan B12 in het bloed verhogen, maar dan het aan haptocorrine gebonden en dus de INACTIEVE vorm van vitamine B12.

Het artikel van Velkova toont aan dat een frequent voorkomende SNP (single nucloetide polymorphism, een enkelvoudige bouwsteen verandering in het DNA) in het gen voor FUT2, rs681343 (MAF, minor allele frequency 0.4 / 40%) is geassocieerd met HOGERE B12 waarden in het bloed, maar dan vooral het inactieve, aan haptocorrine gebonden B12. Dat betekent dus als je deze variant hebt, je zeg maar ‘van nature’ een hoger B12 gehalte in het bloed hebt, en je het werkelijke actieve B12 gehalte OVERSCHAT.

In de laatste alinea van de discussie vertellen de auteurs het zo evenwichtig mogelijk:
1. Deze veelvoorkomende variant kan een verklaring zijn, waarom mensen een B12 waarde boven de zogenaamde normaalwaarde van 140 pmol/l kunnen hebben, maar toch klachten hebben
2. serum B12 is ‘inadequate’ (referentie 42), en heeft een lage gevoeligheid en specificiteit voor het vaststellen van een B12 tekort (gegevens uit NHANES).
3. MMA (methylmalonzuur) en homocysteine kunnen worden gebruikt als biomarker, maar hebben een aantal nadelen (refs 44-48). Duur, verhoogd bij gestoorde nierfunctie, Homocysteine is ook verhoogd bij te laag foliumzuur. Bovendien, wij kennen een aantal mensen met erg laag B12 en tóch normaal MMA, zie de figuur hieronder, ons eigen werk in de LifeLines Cohort Studie hier in Noord NL.VitB12 en MMA zijn gemeten in het Klinisch Chemisch Laboratorium van het UMCG.
4. er zijn ook andere factoren dan de vitB12 serum waarde die de MMA spiegel beïnvloeden. Referentie 47 toont aan dat leeftijd, nierfunctie EN vitB12 waarde maar voor 16% de variatie in MMA spiegel verklaren. In werkelijkheid (wij hebben een deel van de NHANES data herberekend) verklaren serum B12 en nierfunctie maar 6-10% van de variatie van MMA spiegels. De meeste variatie (hoog/laag MMA gehalte) kunnen we dus niet goed verklaren.

 

 

VitB12: meten van B12 bij injecties

 

 

 

 

Al sinds het begin van de jaren ‘60 (dus zo’n 60 jaar geleden) weten we dat al direct na het geven van één injectie van vitamine B12 de waarde hiervan in het bloed flink zal stijgen. Kijk maar naar het plaatje hieronder, overgenomen uit een artikel uit 1961 van Amerikaanse onderzoekers (Glass en collega’s), waarin hydrocobalamine werd vergeleken met het ouderwetsere cyanocobalamine (dat was dus al in de jaren ’60 ouderwets 🙂 ). Het zijn oude artikelen, dus men heeft het over mµg/ml, oftewel ng/l. Zoals de onderzoekers schrijven, de testen werden gedaan bij mensen met een normaal of licht verlaagd vitamine B12 gehalte in het bloed. Zo’n 5 uur na de injectie was de B12 waarde bijna 60 keer zo hoog als de uitgangswaarde, en zelfs na 48 uur was de waarde in het bloed zo’n 14 x hoger dan de normale waarde in het bloed voorafgaand aan de injectie (dus ver boven de 3000 pmol/l, om het in de huidige eenheden te zeggen). Dat betekent ook dat zo’n bloedbepaling van B12 tijdens behandeling niets zegt over de effectiviteit ervan, of dat het doel van de behandeling al bereikt is.

Lagere dosering hydrocobamine
Een ander artikel, uit 1953, van twee Engelse onderzoekers (Mollin en Ross), beschrijft de effecten van lagere doseringen van vitamine B12 injecties, 40 mcg en 160 mcg. Zij vergeleken mensen met een B12 probleem met de resultaten van gezonde vrijwilligers. Zoals in de methoden beschreven: “The normal subjects studied were either healthy young doctors or patients in hospital fully convalescent from minor disorders.” In die tijd werd al flink wat inzet van jonge dokters voor de wetenschap verwacht, zoals u begrijpt! Een prachtige klinische studie, waaruit heel helder blijkt wat een B12 injectie doet met de waarde van B12 in het bloed (niets meer, niets minder). Ook hier een snelle stijging van de waarde in het bloed na de eerste injectie, maar een mens plast van de dosering B12 tenminste 60-80% weer binnen 24 uur uit, duidelijk te zien in het onderste deel van de figuur.

Heel precies gemeten??
Recent had ik gevraagd of één van mijn patiënten na zijn zesde B12 injectie bloed wilde laten prikken. Hij had bij het bloedonderzoek voorafgaande aan de start van de behandeling een verhoogde homocysteine waarde, en ik wilde weten hoe zijn verhoogde homocysteine waarde op alleen de B12 injecties (en nog geen foliumzuur suppletie) zou reageren. Helaas was die homocysteine waarde niet heel erg veranderd. Maar …… in het betreffende laboratorium (niet in mijn ziekenhuis, overigens!!) had men ook ongevraagd de vitamine B12 waarde gemeten. Het monster was bovendien nog iets van 50x verdund, dus ik kreeg een heel preciese uitslag! Die was iets hoger dan 42000 (twee-en-veertig-duizend) pmol/l. Een volstrekt onbelangrijk getal, want we behandelen niet het bloedgehalte van B12, we behandelen mensen met klachten, en één of enkele injecties helpen mensen niet op magische en ultrasnelle wijze van hun klachten af. Het toont alleen aan dat meten van het B12 gehalte in het bloed tijdens hydroxocabamine (B12) injectie behandeling niet zinvol is.

 

Tot slot:
Een mooie toevoeging kan nog geput worden uit een recent Amerikaans artikel. Hierin werd aangetoond dat het gehalte van B12 in de hersenen heel duidelijk lager is bij 60-plussers, in vergelijking met jonge mensen, en ook bij mensen met autisme en schizofrenie. Aangezien met het ouder worden de bloedspiegels van B12 veel minder sterk dalen dan die in het brein, laat dit onderzoek vooral ook zien hoe de spiegels van vitB12 in bloed en in zenuwweefsel nogal van elkaar kunnen verschillen. Mogelijk zit hier ook een deel van de verklaring waarom sommige patiënten met één injectie per 6-8 weken kunnen volstaan, en andere patiënten veel vaker een B12 injectie nodig hebben om optimaal te kunnen functioneren en presteren.
Voor meer informatie en nieuwsgierige lezers is dit de bron: Zhang et al, Decreased Brain Levels of Vitamin B12 in Aging, Autism and Schizophrenia. PLoS ONE 11(1): e0146797. doi:10.1371/journal.pone.0146797 (voor iedereen in te zien, open access).

 

 

VitB12: MMA als biomarker

Bij het onderzoek naar mogelijk bestaan van vitB12 tekort wordt vaak in het bloed het gehalte van de biomarker methylmalonzuur (MMA) bepaald. Idee is dat de spiegel van MMA het bestaan van tekort aan vitB12 op weefselniveau kan aantonen. De ratio hierachter is dat de omzetting van de stof methylmalonyl-CoA naar succinaat-CoA gebeurt door een enzym dat voor zijn werking afhankelijk is van de aanwezigheid van voldoende B12. Als er te weinig vitB12 is, is deze omzetting verstoord en hoopt zich te veel MMA in weefsel en bloed op. Een goede biomarker hoort robuust en reproduceerbaar te zijn. Gelden die kwalificaties ook voor de MMA bepaling, met andere woorden: is de bepaling van dag tot dag stabiel, en geeft steeds de zelfde uitslag?

Twee recente ervaringen:
De eerste persoon heeft een combinatie van type 1 diabetes, hypothyreoidie, vitiligo en atrofische gastritis met aantoonbare antistoffen tegen parietaal cellen. Om vast te stellen of zij ook B12 tekort heeft, laat haar internist B12 en MMA bepalen: de waarden zijn 217 voor B12, en 630 nmol/l voor MMA. Er wordt geen behandeling ingesteld, en drie maanden later worden de bepalingen nog een keer gedaan: de waarden zijn nu resp. 220 en 330 nmol/l. Zonder enige verandering is de MMA waarde gehalveerd.

De tweede persoon wordt verwezen vanwege een afwijkende MMA waarde. In een regionaal ziekenhuis werd bij een B12 waarde van 180 een MMA waarde van 3100 nmol/l gevonden. Bij herbepaling ruim 6 weken later in ons ziekenhuis was de B12 waarde 190, en de MMA 960 nmol/l. In de tussentijd is geen enkele behandeling ingezet.

Veel dokters hechten grote waarde aan de MMA uitslag. Sommigen stellen zelfs dat, als de MMA normaal is, er géén vitamine B12 tekort is. Dat is geheel ten onrechte; goed onderzoek heeft laten zien dat bij meer dan 30% van de mensen met een B12 waarde lager dan 140, de MMA toch normaal is. Dus als biomarker heeft de MMA bepaling enkele beperkingen. Daar komt nog bij dat de MMA waarde, zie beide bovengenoemde personen, erg variabel kan zijn van dag tot dag. Beoordeel de MMA waarde daarom met zorg !! Eigenlijk hebben we veel betere biomarkers nodig om vitB12 tekort goed te kunnen aantonen of uitsluiten.

Een goed onderzoek op dit gebied komt van prof. Herrmann uit Duitsland. Hij heeft in een groot aantal bloedmonsters, die voor diagnostiek naar zijn laboratorium werden gestuurd, zowel actief B12 (holoTC) als MMA gemeten. De resultaten zijn opmerkelijk: minder dan de helft van de mensen met een holoTc onder de 20 pmol/l, wat echt wel een teken is van vitB12 tekort, had een verhoogd MMA. Zie de figuur voor meer details.

De samenvatting van het onderzoek kunt u hier nalezen: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23330849. Helaas staat het volledige artikel niet ‘open access’ op de website van het tijdschrift.

Insuline neuritis

Oudere endocrinologen kennen nog heel goed het klinische beeld van de insuline neuritis. Overigens is dit een foute term, omdat de zenuwklachten (‘neuritis’) niet rechtstreeks door insuline veroorzaakt worden. Insuline neuritis ontstaat wanneer iemand met type 1 diabetes (of soms type 2 diabetes), die al langere tijd heel slecht is ‘ingesteld’ en hoge bloedglucose en HbA1c waarden heeft, ineens heel erg zijn of haar best gaat doen om de bloedglucose zo scherp mogelijk te regelen. De zenuwen, die al een langere tijd liggen te baden in een hoge glucose concentratie, en zich hiertegen wat beschermd hebben, raken ineens verstoken van glucose, een belangrijke brandstof. Ernstige neuropathische klachten, zoals tintelingen, branderig gevoel, heftige tot zeer heftige pijnklachten, zo ernstig zelfs dat mensen aan de morfine preparaten, of een combinatie van morfine met specifieke anti-neuropathie middelen ‘moeten’ om de pijn een beetje te onderdrukken. Meestal nemen de klachten na 1-2 jaar heel langzaam en geleidelijk af, en kunnen de medicijnen worden afgebouwd. Dit fenomeen kennen we nog iets beter in het kader van oogafwijkingen (retinopathie) bij type 1 diabetes, die kunnen toenemen als té snel de bloedglucose waarden verbeteren.

Je kunt je heel goed voorstellen dat iets dergelijks ook bij B12 tekort kan spelen. Mensen die lange tijd B12 tekort hebben gehad, en ineens met injecties beginnen, kunnen aanvankelijk zelfs een toename van hun klachten bemerken, toename van tintelingen, pijn, cognitieve stoornissen, die geleidelijk weer afnemen. Over dit fenomeen -ook wel beginverergering genoemd- kom je in de internationale medische literatuur niet zo heel veel tegen, maar ik vind de overeenkomsten met het fenomeen van de insuline neuritis frappant. In de praktijk zie ik bij 10-20% van de mensen met ernstig vitamine B12 tekort, die met injecties beginnen, deze beginverergering. Gelukkig duren deze klachten minder lang dan die van insuline neuritis, de meeste mensen zien na 2-8 weken hun klachten weer verminderen.

Rapid Glucose Control May Bring on Acute Nerve Pain: http://www.diabetes.org/research-and-practice/patient-access-to-research/rapid-glucose-control-may.html

Insulin Neuritis and Effect of Pregabalin: https://journals.lww.com/jcnmd/Abstract/2017/09000/Insulin_Neuritis_and_Effect_of_Pregabalin.1.aspx

Treatment Induced Neuropathy of Diabetes: Underrecognized But on the Rise? http://www.neurologytimes.com/diabetes/treatment-induced-neuropathy-diabetes-underrecognized-rise

Pernicious Anemia (Vitamin B-12 Deficiency): https://www.emedicinehealth.com/pernicious_anemia_vitamin_b-12_deficiency/article_em.htm

Treatment-Induced Neuropathy of Diabetes: https://link.springer.com/article/10.1007/s11892-017-0960-6

 

 

VitB12: vegetariërs

Evert heeft al enkele jaren een te langzaam werkende schildklier. Met euthyrox tabletjes netjes gereguleerd. Ook heeft hij een milde vorm van type 2 diabetes, waarvoor hij metformine gebruikt. Hij is vegetariër, en bij bloedcontrole blijkt de B12 spiegel in zijn bloed 195 pmol/l. Hij bespreekt met zijn huisarts dat B12 injecties noodzakelijk zijn, dat heeft hij zo op het internet gelezen. Klachten die bij vitB12 gebrek passen, heeft hij echter niet. Hij wil alleen het zekere voor het onzekere nemen. Na 10 weken injecteren (hierbij iedere week een injectie) wordt hij verwezen naar een specialist, want de vraag is “hoe nu verder?”. Hij heeft nog steeds geen klachten. Een diagnose m.b.t. B12 is al lang niet meer te stellen. Methylmalonzuur (MMA) en homocysteine (HCys), metingen die gebruikt worden om eventueel B12 tekort op weefselniveau aan te tonen, waren nooit gemeten, en zijn nu na alle injecties zinloos. Ook waren er via de ‘buitenbocht’ geen harde aanwijzingen voor een vitB12 opnameprobleem: antistoffen tegen pariëtale cellen en intrinsic factor zijn bij hem niet aantoonbaar in het bloed, zijn gastrine waarde is normaal, serum testen op coeliakie zijn negatief. Moet hij blijven injecteren?? Misschien was zijn B12 gehalte alleen maar laag, omdat hij als vegetariër te weinig binnen kreeg. Vlees is immers één van de belangrijkste bronnen voor B12. Mogelijk speelde het metformine gebruik nog een rol. Evert koos er zelf voor om met de injecties door te gaan, hij krijgt nu 1 x per maand een injectie. Het gaat hem prima.

Martha heeft een vergelijkbaar verhaal. Ook zij is vegetariër, en haar vitB12 gehalte is 326 pmol/l. Martha neemt regelmatig B12 tabletten om het tekort aan vitB12 in haar voeding op te nemen. Omdat zij toch wat vage klachten heeft, waaronder tintelingen in de vingers, besluiten wij om bij haar ook het gehalte aan methylmalonzuur te bepalen. Verrassenderwijs is dat verhoogd, 560 (normaal onder de 300). En bij aanvullend onderzoek blijken haar antistoffen tegen intrinsic factor positief. Al met al argumenten om te veronderstellen dat zij toch een opnameprobleem voor vitB12 heeft, en een tekort hiervan op weefselniveau. Om die reden begint zij met vitB12 injecties. Alle klachten verdwijnen in enkele weken. Twee jaar later krijgt zij klachten, zoals vermoeidheid, kouwelijkheid, obstipatie en komt zij 4 kg in gewicht aan. Bloedonderzoek bevestigt dat zij ook een te langzaam werkende schildklier heeft ontwikkeld De antistoffen tegen TPO, thyroid peroxidase, zijn positief. Diagnose: Hashimoto hypothyreoidie. Hypothyreoidie en vitB12 tekort gaan nogal eens hand-in-hand.

In de B12 problematiek kun je maar één keer een eerste indruk maken. Voor starten met injecties laten uitzoeken of je écht B12 tekort hebt. Overigens kan ook de MMA bepaling je in de steek laten: ik ken mensen met een serum B12 waarde van 50 en tóch een normaal MMA; daarover later meer. Maar misschien was het voor Evert helemaal niet verkeerd om met B12 suppletie te starten, ter voorkoming van problemen. Echter, bij mensen die prima B12 opnemen uit het voedsel, en dat geldt voor de meeste vegetariërs, kan dat uitstekend in tabletvorm.