Vitamine B12 in NHANES

vitamin b12 injections photo

Vitamine B12 is een essentieel bestanddeel van onze voeding, het speelt een belangrijke rol bij vele processen in ons lichaam, zoals DNA synthese en DNA methylering, synthese van bloedcellen, en zenuwfunctie. Al jaren gaat men er van uit dat inname van vitamine B12 via tabletten of injecties een veilige behandeling is.

Toch verschijnen er zo nu en dan wetenschappelijke artikelen over de associatie / relatie tussen serum B12 spiegels en een iets grotere kans op ziektes, alhoewel een oorzakelijk verband nooit is aangetoond.

Wij wilden een beter antwoord op de vraag geven of er een verband is tussen verhoogde kans om te overlijden en de serum B12 waarde. Daarom startten wij een nieuw onderzoek, met het volgende doel:

Het bestuderen in de algemene bevolking van het Amerikaanse NHANES onderzoek van de  associatie (=relatie) tussen serum B12 waarden, en inname van vitamine-B12-bevattende supplementen, en de totale en cardiovasculaire sterfte, en sterfte al gevolg van kanker.

Hierbij werden alle demografische en leefstijlfactoren betrokken, en alle andere factoren en aandoeningen waarvan bekend is dat zij leiden tot een grotere kans op overlijden, bv. hoge bloeddruk, cholesterol, roken, etc. De gegevens van het grote Amerikaanse NHANES onderzoek werden gebruikt, het betrof hier méér dan 24.000 deelnemers bij wie de B12 waarde in het bloed gemeten was, en van wie na gemiddeld 10 jaar bekend was of zij nog leefden, of inmiddels overleden waren.

 

Het onderzoek is inmiddels gepubliceerd in het bekende wetenschappelijk tijdschrift BMC Medicine. U vindt het volledige artikel HIER, natuurlijk open access, d.w.z. door iedereen te lezen.

 

Een -op veler verzoek- Nederlandstalige (Powerpoint) presentatie met de belangrijkste aspecten van dit onderzoek vindt U HIER.

 

Wat is in deze studie anders dan in eerdere onderzoekingen?

  1. Onderzoek onder ruim 24.000 deelnemers, het allergrootste in zijn soort.
  2. Deelnemers hebben verschillende ethnische achtergrond.
  3. De NHANES populatie is door zijn opzet uitermate representatief voor de gehele bevolking.
  4. Onderverdeling van deelnemers in 4 groepen van serum B12 waarden die ook klinisch van belang zijn, nl lager dan 140, 140-300, 300-700, en boven de 700 pmol/l.
  5. Betere inschatting van andere aandoeningen (‘comorbiditeit’) door te corrigeren voor medicatie-gebruik.
  6. Gedetailleerde informatie over gebruik van vitB12-bevattende supplementen.
  7. Gedetailleerde informatie over inname van vitB12 in de (gewone) voeding.
  8. Goed overzicht van inname door deelnemers van aantal calorieën, vetten, eiwit.

 

Wat zijn de praktische lessen uit dit onderzoek?

  1. Veel mensen met een chronische aandoening als hoge bloeddruk, verhoogd cholesterolgehalte, kanker of hart- en vaatziekten nemen extra vitB12-bevattende supplementen.
  2. Tussen 1999 en 2014 is dit gebruik van vitB12-bevattende supplementen flink toegenomen.
  3. Er is géén oorzakelijk verband tussen een (licht) verhoogde serum B12 spiegel en de kans op overlijden.
  4. Gebruik van (hoog gedoseerde) vitB12 supplementen geeft géén verhoogde kans op overlijden.
  5. Uit dit onderzoek blijkt wél een duidelijk verband tussen verlaagde serum B12 waarden en de kans op overlijden.

 

 

Macro-B12

De B12 awareness week van 2020, 3e blog.

Mensen die vitB12 injecties gebruiken, hebben in de regel een hoge waarde van B12 in het bloed. Soms wordt bij iemand de B12 spiegel in het bloed gemeten, en dan blijkt die verhoogd te zijn, zonder dat die persoon extra vitB12 slikt of injecteert. Wat dan?

Er zijn een aantal publicaties in de medische literatuur die laten zien dat dit kan komen doordat het vitB12 molecuul een binding aangaat met bepaalde antistoffen (immunoglobulines) in het bloed. Die antistoffen zijn van het type IgG of IgM. Als dat gebeurt, dan wordt dit macro-B12 genoemd. Een gekke term, want het B12 molecuul op zichzelf is niet ineens groot geworden. Dit soort verbindingen met IgG zijn niet uniek voor B12, zij kunnen ook bij andere eiwitten optreden zoals CPK (creatinephosphokinase) en prolactine (melkklierhormoon). We hebben eigenlijk geen idee waarom bij iemand dit soort verbindingen ontstaat.

Onderzoekers uit België publiceerden recent (zie foto) een serie met 16 mensen met een serum B12 boven de 1476 pmol/l (normaliter boven de bovenste grens van de standaard bepaling). Zij noemen het een onderschatte bedreiging, en in het artikel verzuchten zij subtiel: “The presence of such macro-B12 in highly elevated B12 samples has been rarely published in the literature and the overall awareness in the medical community is insufficient”.

Het is niet zo heel ingewikkeld om te achterhalen wat de werkelijke waarde van het B12 gehalte in het bloed is. In het laboratorium is er een techniek om de antistoffen ‘neer te slaan’ met een bepaalde chemische stof (PEG genaamd), en daarna kun je de vitB12 bepaling opnieuw uitvoeren. In alle 16 patiënten bleek de serum B12 uiteindelijk lager dan 1000 pmol/l, en in één was die waarde zelfs verlaagd, namelijk 83 pmol/l. Deze persoon had dus een echt vitB12 tekort !!

We hebben geen flauw idee hoe vaak dit fenomeen voorkomt. In het Amerikaanse NHANES onderzoek hadden enkele honderden deelnemers die de afgelopen jaren zijn onderzocht een serum B12 waarde van boven de 1000 pmol/l. Informatie van onderzoekers die betrokken waren bij NHANES, leert dat men bij een klein aantal van deze deelnemers kon achterhalen dat zij toch vitB12 preparaten (injecties) gebruikten, ook al stond dit niet op hun medicatielijst. Bij een flink aantal mensen met een hoge serum B12 waarde kon echter geen verklaring worden gevonden. De bloedmonsters zijn echter niet onderzocht of er sprake kon zijn van macro-B12.

De aanwezigheid van macro-B12 is slechts één van de mogelijke redenen voor een verhoogde serum B12 spiegel.

 

 

 

 

Leverextracten en vitB12 tekort

In dit tweede blog -ter gelegenheid van de B12 awareness week- een klein stukje over de behandeling van vitamine B12 tekort, zoals die in de jaren `30 van de vorig eeuw is ontwikkeld. Het was vooral de Amerikaanse internist William Murphy -verbonden aan de Harvard Medical School- die onderkende dat behandeling met leverextract wel eens een goed effect zou kunnen hebben. Er is een legendarisch filmpje, waarin de klachten die kunnen optreden bij vitB12 tekort, zoals neurologische klachten en bloedarmoede, worden toegelicht. Ook wordt hierin de behandeling met het eten van grote stukken lever vergeleken met de verfijnde behandeling met hooggezuiverd leverextract, waaruit de bestanddelen die niet nodig zijn zorgvuldig zijn gefilterd. Dit filmpje is in 1934 vertoond tijdens het uitreiken van de Nobelprijs aan o.a. George Minot en William Murphy.

Uit het filmpje: links: lever; midden: leverpoeder; rechts: hooggezuiverd leverextract in kleine ampulletjes

De video bestaat uit twee delen. In het 1e deel informatie over de hematologische en neurologische verschijnselen van vitB12 tekort, en de behandeling met lever, leverextract, en een geconcentreerd extract dat via een injectie in de spier wordt toegediend. In het 2e deel is er aandacht voor de effecten van de behandeling op de bloedarmoede, en het feit dat het geconcentreerde extract veel betere resultaten geeft dan het gewone extract of het eten van een halve pond lever per dag. In zijn rede bij de Nobelprijsuitreiking zegt Murphy; ” the injection intramuscularly of 3 cubic centimeters prepared from 100 grams of liver is equivalent in its effect to that of 5,000 grams of whole liver when taken perorally”.

In 2006 verscheen in het medische tijdschrift Blood een zgn. Editorial over deze heuglijke gebeurtenis, de uitreiking van de Nobelprijs, en werd ook een link geven waar het wereldberoemde filmpje te vinden is. Overigens zijn er later veel / meer onderzoekingen gedaan waaruit blijkt dat cobalamine injecties dé beste behandeling zijn van pernicieuze anemie en vitamine B12 tekort door een probleem met de opname van deze vitamine uit het voedsel. Helaas is in dit filmpje ook duidelijk zichtbaar dat inadequate of te late behandeling bij vitB12 tekort kan leiden tot permanente schade aan het zenuwstelsel.

Het artikel in Blood vindt u hier: https://ashpublications.org/blood/article/107/12/4970/129303/Liver-therapy-in-anemia-a-motion-picture-by

De link naar de uitreiking van de Nobelprijs aan Whipple, Minot en Murphy vindt u hier: https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1934/murphy/lecture/

De link naar het filmpje vindt u HIER. Mocht u niet direct het filmpje kunnen zien, kopieer dan de link en open deze in uw video-software, bv. de VLC media player of vergelijkbaar.

 

 

 

 

De ontdekking van vitamine B12

Deze week is het de B12 awareness week. Ter gelegenheid daarvan post ik een aantal korte blogs.

Deze eerste gaat over de geschiedenis. In 2012 is een artikel verschenen van drs John Scott en Anne Molloy, waarin deze in detail uit de doeken wordt gedaan. Dit artikel verscheen in een fraai nummer van het tijdschrift ‘Annals of Nutrition and Metabolism’, waarin de geschiedenis van de ontdekking van vele vitamines werd beschreven. Voor een overzicht, zie deze link: https://www.karger.com/Journal/Issue/257413

Belangrijkste hoogtepunten zijn geweest:

  1. De beschrijving van de vermoedelijk eerste patiënt met deze aandoening, waarschijnlijk al in 1824 door James Scarth Combe, een chirurg in Edinburgh; de patiënt overleed helaas, ondanks alle behandelingen die in die tijd mogelijk waren. Bij autopsie wordt een sterk afwijkende maag gevonden, die wordt omschreven als dun, zonder duidelijke bloedvaten, en bijna doorzichtig; de eerste beschrijving van wat wij nu ‘atrofische gastritis’ noemen.
  2. De vervolg-beschrijvingen van o.a. Thomas Addison (in 1855) en Anton Biermer, die in 1872 in totaal 15 mensen beschreef die vermoedelijk aan deze aandoening leden, en hieraan overleden
  3. De eerste proeven met leverextracten door George Minot en William Murphy om de ziekte te behandelen, nadat de behandeling met een kilo rauwe of gekookte lever per dag toch wel door patiënten slecht werd verdragen
  4. De oplossing van de structuur van vitamine B12 door Dorothy Hodgkin rond 1954
  5. De fabricage van het thans bekende preparaat hydroxocobalamine, met zijn fantastisch mooie rode kleur, in het begin van de jaren 60 van de vorige eeuw.

In het artikel van Scott en Anne Molloy leest u er alles over. Warm aanbevolen.

Een foto van de obelisk, het graf van James Scarth Combe en zijn vrouw Thomson, vindt u hier: https://www.findagrave.com/memorial/151539828/james-scarth-combe

U vindt het volledige artikel van Scott en Molloy helaas niet publiek-beschikbaar op de website van het tijdschrift, maar wel hier: https://www.jstor.org/stable/48508238

 

MMA, B12 en functioneren

Introduction: Diagnosis of vitamin B12 deficiency is difficult, as there is no conclusive single test for this disorder. We evaluated the association of serum B12 and methylmalonic acid (MMA) with haematologic parameters and physical and cognitive functioning in an effort to use such clinical parameters to improve the interpretation of serum values.

Methods: We used data of participants > 19 years of age from NHANES 2011-2012 and 2013-2014, a cross-sectional survey in the United States. Functional status was assessed with questionnaires on current health condition, disability, hospital utilisation, cognitive functioning, mental health and depression, and physical functioning. Muscle strength assessed with a handgrip dynamometer was used as a performance parameter. Results were evaluated both for the entire population and participants of Western European descent. Because renal function influences MMA concentrations and is a proxy for both frailty and comorbidity, all results were additionally stratified for individuals with normal vs impaired renal function (eGFR < 60 ml/min).

Results: In total, data of 9645 participants (mean age 49 (SD 17) years, 49.3% males) were included. Out of all participants with serum B12 < 140, 140-300, and 301-1000 pmol/l, 56.2%, 13.5%, and 4.1%, respectively had elevated MMA. MMA concentrations were more strongly associated with poor functional status and physical performance than serum B12. We identified a significant and independent association of MMA concentrations, as well as haemoglobin and co-morbidity with muscle strength.

Conclusions/interpretations: A large proportion of individuals with a decreased serum B12 concentration still has normal MMA concentrations. Elevated MMA concentrations were more strongly associated with poor functional performance than serum B12.

Het volledige artikel kunt u hier downloaden; http://www.njmonline.nl/getpdf.php?id=2180

 

 

Non semper

In een eerder blog beschreef ik een patiënte met klassieke pernicieuze anemie, bij wie enkele jaren compleet over de diagnose was heengekeken (zie blog: In een rolstoel). Haar B12 gehalte was normaal. Dat soort situaties ontstaan als je niet goed genoeg naar het verhaal luistert, en niet weet dat de meting van B12 gehalte in het bloed verstoord kan worden door bv. antistoffen. Deze vrouw heeft ondanks langdurige B12 injecties nog steeds ernstige gevolgen van haar neuropathie.

Maar het kan nog bijzonderder……  Ik ken een aantal mensen met ernstige klachten, die door hun huisarts (!!) behandeld zijn met B12 injecties ondanks het feit dat zij een normale B12 waarde hadden, en bij wie die behandeling voor hele verrassende wendingen heeft gezorgd. Ik geef u een recent voorbeeld. Het is juni 2018.

“Patiënt is erg goed opgeknapt op B12 injecties, maar zijn B12 was tevoren normaal. Wilt u eens meedenken over de oorzaak?”

De onderhavige man, die mijn spreekkamer binnenkwam, rond de 45 jaar, goed opgeleid, gymnasium alpha gedaan, prima baan in de zorgsector, noch zweverig noch alternatief, had al enkele jaren klachten die in de probleemlijst van het dossier vermeld stonden als ‘perifere neuropathie’. Medicatie had onvoldoende effect. Een homeopathisch arts (!) stelde een behandeling met B12 tabletten voor. Tevoren liet de man -slim als hij was- zijn B12, MMA (methylmalonzuur) en homocysteïne gehalte meten. Alle drie waren normaal. Tijdens gebruik van B12 tabletten bemerkte de man een duidelijke vermindering van zijn klachten, maar het effect hield maar zo’n 8-12 uur aan; in de loop van de dag namen zijn pijnklachten weer toe. Na zo’n 6 weken klopte de man aan bij zijn huisarts, met de vraag of het -gezien de verbetering- niet beter was om te gaan injecteren. Hopelijk gaf dat langer effect op zijn klachten, zo dacht hij. Zonder aarzelen ging de huisarts akkoord. Zij adviseerde een injectiefrequentie van éénmaal per week. Hierop ging het heel snel vele, vele malen beter, de pijnklachten verdwenen nagenoeg. Na een injectie ging het zo’n 3-4 dagen goed, daarna namen de pijnklachten weer duidelijk toe. Dat was het moment van verwijzing.

Je kunt bij B12-tekort maar één keer een eerste indruk maken. Onderzoek naar de metabole situatie is niet meer zo eenvoudig bij iemand die al 3 maanden injecteert. Desalniettemin werd wat aanvullend onderzoek ingezet, mede zaken als B6, en enkele andere screenende bepalingen van diagnoses die neuropathie kunnen geven.

Ik adviseerde de man om tweemaal per week te gaan injecteren. Hierop werd hij nagenoeg klachtenvrij. Hij was uitermate tevreden en opgelucht dat dit zo goed voor zijn klachten werkte. Bij zo’n uitstekende reactie op de behandeling ga je je afvragen wat de oorzaak is. “Wilt u eens meedenken?”, was dan ook de vraag. Spijtig genoeg niet een vraag met een gemakkelijk antwoord. Placebo-effect, dat kunnen we hier om vele redenen wegstrepen. Gezien het beloop van de klachten, gezien de langdurige respons, gezien de ‘mindset’ van de man. Hij vertelde dat hij tevoren eerder sceptisch was over het te verwachten resultaat van de behandeling dan overtuigd. De behandeling was voor hem wel een lot uit de loterij.

Ergens op internet las ik recent:  “iemand zonder bewijs dat er B12 tekort bestaat toch met injecties behandelen is niet acceptabel.“ Ik ben bang dat de man in kwestie er heel anders over denkt, en zijn huisarts ook. Hij is van zijn meest heftige klachten verlost, alhoewel we moeten zien wat de toekomst hem brengt, en of hij de komende maanden het aantal B12 injecties geleidelijk een beetje kan verminderen.

We kunnen hier heel veel van leren. Vooropgesteld: “niet alles is B12”, of, nog erger: heel veel klachten hebben niets met B12 tekort te maken. Maar het verhaal van deze man geeft je wel te denken:

  1. is de uitslag van de meting in het bloed van B12 en MMA wel zo betrouwbaar?
  2. meet de waarde van B12 en MMA in het bloed wel wat er in het zenuwweefsel gebeurt?
  3. is B12 te beschouwen een gewone vitamine, of een meer algemene zenuwweefsel- en herstelfactor?

We kennen immers diverse (genetische) factoren die leiden tot een normaal B12 maar waarbij het actieve B12 toch verlaagd is.

Blijkbaar twijfelden de artsen van de man ook, maar toch hebben zij hem behandeld. Na goed naar de klachten te hebben geluisterd. Dat lijkt me heel acceptabel. Nu nog een verklaring vinden van het hoe en waarom. Om die reden willen wij bij mensen met vermoed B12 tekort naar veel meer metabole factoren kijken dan alleen B12 en MMA. Een paar jaar geleden is daar een leuke publicatie over verschenen (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28794205), maar meer informatie is nodig! De man in kwestie had overigens een aardig oordeel over zijn eigen ziektegeschiedenis: “non semper ea sunt quae videntur”. Ik moest de betekenis even opzoeken…..

 

  1. Dit is niet een stimulans om iedereen met onbegrepen klachten maar B12 injecties te geven, en dan na drie maanden als de klachten niet snel genoeg verminderen, door te sturen met de vraag “Is er sprake van B12 tekort”. Luister naar het verhaal, doe goed onderzoek, en -liefst- zorg dat er restmateriaal is opgeslagen bij -80C (heparine serum, urine) om nabepalingen te kunnen doen…