VitB12, deel 5: MMA als biomarker

Bij het onderzoek naar mogelijk bestaan van vitB12 tekort wordt vaak in het bloed het gehalte van de biomarker methylmalonzuur (MMA) bepaald. Idee is dat de spiegel van MMA het bestaan van tekort aan vitB12 op weefselniveau kan aantonen. De ratio hierachter is dat de omzetting van de stof methylmalonyl-CoA naar succinaat-CoA gebeurt door een enzym dat voor zijn werking afhankelijk is van de aanwezigheid van voldoende B12. Als er te weinig vitB12 is, is deze omzetting verstoord en hoopt zich te veel MMA in weefsel en bloed op. Een goede biomarker hoort robuust en reproduceerbaar te zijn. Gelden die kwalificaties ook voor de MMA bepaling, met andere woorden: is de bepaling van dag tot dag stabiel, en geeft steeds de zelfde uitslag?

Twee recente ervaringen:
De eerste persoon heeft een combinatie van type 1 diabetes, hypothyreoidie, vitiligo en atrofische gastritis met aantoonbare antistoffen tegen parietaal cellen. Om vast te stellen of zij ook B12 tekort heeft, laat haar internist B12 en MMA bepalen: de waarden zijn 217 voor B12, en 630 nmol/l voor MMA. Er wordt geen behandeling ingesteld, en drie maanden later worden de bepalingen nog een keer gedaan: de waarden zijn nu resp. 220 en 330 nmol/l. Zonder enige verandering is de MMA waarde gehalveerd.

De tweede persoon wordt verwezen vanwege een afwijkende MMA waarde. In een regionaal ziekenhuis werd bij een B12 waarde van 180 een MMA waarde van 3100 nmol/l gevonden. Bij herbepaling ruim 6 weken later in ons ziekenhuis was de B12 waarde 190, en de MMA 960 nmol/l. In de tussentijd is geen enkele behandeling ingezet.

Veel dokters hechten grote waarde aan de MMA uitslag. Sommigen stellen zelfs dat, als de MMA normaal is, er géén vitamine B12 tekort is. Dat is geheel ten onrechte; goed onderzoek heeft laten zien dat bij meer dan 30% van de mensen met een B12 waarde lager dan 140, de MMA toch normaal is. Dus als biomarker heeft de MMA bepaling enkele beperkingen. Daar komt nog bij dat de MMA waarde, zie beide bovengenoemde personen, erg variabel kan zijn van dag tot dag. Beoordeel de MMA waarde daarom met zorg !! Eigenlijk hebben we veel betere biomarkers nodig om vitB12 tekort goed te kunnen aantonen of uitsluiten.

 

VitB12, deel 4: Hoe een simpele vitamine de wereld verdeelt

Zoals de @Farmahond recent op twitter schreef, niets levert zo veel emotie als de B12 problematiek. Zijn betoog onderstreepte hij (zij?) met de mededeling dat we mensen en hun klachten behandelen, niet getallen.

Een waar woord. Desalniettemin, huisartsen zien het aantal mensen met onbegrepen klachten, dat om o.a. een vitamine B12 bepaling vraagt, aanzienlijk toenemen. En in de dagelijkse praktijk zien we ook dat het aantal mensen met als officiële diagnose vitamine B12 tekort, met ‘alles erop en eraan’, duidelijk toeneemt. Dit zijn mensen met klachten en daarbij een verlaagd B12 gehalte en een verhoogd methylmalonzuur (MMA) of Homocysteine gehalte, en vaak antistoffen tegen parietale cellen of intrinsic factor. MMA en homocysteine zijn biomarkers, waarvan werd geloofd dat zij op weefselniveau een vitamine B12 tekort aantonen.

Er wordt tegenwoordig veel vaker getest of iemand vitamine B12 tekort heeft, en mede daardoor wordt dit bij méér mensen vastgesteld. Hebben we deze diagnose inderdaad de afgelopen jaren vaak, misschien wel te vaak, gemist? Of zijn wij als artsen toch een beetje onvolledig geweest door iedereen met een vitamine B12 spiegel van boven de 100 gezond te beschouwen. Veel dokters denken dat een normale MMA waarde het bewijs is dat er geen vitamine B12 tekort bestaat. Maar is dat wel terecht? Wij zien steeds vaker mensen bij wie de B12 waarde knallend laag is, zelfs onder de 50 pmol/l, maar die toch een normaal MMA gehalte hebben. Zo’n goede ‘verklikker’ voor het bestaan van vitB12 tekort is de MMA meting dus helemaal niet. Maar goed, als je nooit het MMA meet bij mensen met zo’n laag vitB12 gehalte, leer je dat dus nooit !

Jammer genoeg wordt bij het constateren van een lage vitB12 waarde vaak ‘ automatisch’ gestart met injecties of pillen, zonder goed onderzoek naar de gevolgen en de oorzaak te doen. Als na een paar injecties, of -nog erger- een handvol pillen iemand’s klachten niet voldoende verbeteren, wordt of de behandeling weer gestopt, of iemand doorverwezen naar een specialist. Maar goede diagnostiek is dan al niet meer mogelijk. Je kunt bij verdenking op vitB12 tekort maar een keer een eerste indruk maken. Iemand een paar injecties geven en dan doorverwijzen met de vraag “Is er vitB12 tekort’, is een ongelofelijke misser. En toch zie ik dit in de praktijk regelmatig. Eén verwijzer schreef het letterlijk: “Ik startte alvast met injecties, gaarne uw onderzoek.”

In Utrecht wil men een halt toeroepen aan de veronderstelde vitamine B12 hype door een project te starten waarin het aantal onnodige B12 bepalingen in de eerste lijn wordt teruggebracht, zie de afbeelding hierboven. Maar, hoe bepaal je bij wie je veilig een viB12 bepaling achterwege kan laten, en bij wie je door deze juist niet te doen de diagnose mist? Voorbeeld uit de praktijk: Mandy is 17 jaar, bij haar broer van 20 is recent vitamine B12 tekort vastgesteld. Mandy heeft zelf geen klachten, en doet het goed op school. Wel of niet een vitB12 waarde bepalen?? Wat denkt u? (het antwoord volgt aan het eind van dit blog)

(meer…)

Insuline neuritis

Oudere endocrinologen kennen nog heel goed het klinische beeld van de insuline neuritis. Overigens is dit een foute term, omdat de zenuwklachten (‘neuritis’) niet rechtstreeks door insuline veroorzaakt worden. Insuline neuritis ontstaat wanneer iemand met type 1 diabetes (of soms type 2 diabetes), die al langere tijd heel slecht is ‘ingesteld’ en hoge bloedglucose en HbA1c waarden heeft, ineens heel erg zijn of haar best gaat doen om de bloedglucose zo scherp mogelijk te regelen. De zenuwen, die al een langere tijd liggen te baden in een hoge glucose concentratie, en zich hiertegen wat beschermd hebben, raken ineens verstoken van glucose, een belangrijke brandstof. Ernstige neuropathische klachten, zoals tintelingen, branderig gevoel, heftige tot zeer heftige pijnklachten, zo ernstig zelfs dat mensen aan de morfine preparaten, of een combinatie van morfine met specifieke anti-neuropathie middelen ‘moeten’ om de pijn een beetje te onderdrukken. Meestal nemen de klachten na 1-2 jaar heel langzaam en geleidelijk af, en kunnen de medicijnen worden afgebouwd. Dit fenomeen kennen we nog iets beter in het kader van oogafwijkingen (retinopathie) bij type 1 diabetes, die kunnen toenemen als té snel de bloedglucose waarden verbeteren.

Je kunt je heel goed voorstellen dat iets dergelijks ook bij B12 tekort kan spelen. Mensen die lange tijd B12 tekort hebben gehad, en ineens met injecties beginnen, kunnen aanvankelijk zelfs een toename van hun klachten bemerken, toename van tintelingen, pijn, cognitieve stoornissen, die geleidelijk weer afnemen. Over dit fenomeen -ook wel beginverergering genoemd- kom je in de internationale medische literatuur niet zo heel veel tegen, maar ik vind de overeenkomsten met het fenomeen van de insuline neuritis frappant. In de praktijk zie ik bij 10-20% van de mensen met ernstig vitamine B12 tekort, die met injecties beginnen, deze beginverergering. Gelukkig duren deze klachten minder lang dan die van insuline neuritis, de meeste mensen zien na 2-8 weken hun klachten weer verminderen.

Rapid Glucose Control May Bring on Acute Nerve Pain: http://www.diabetes.org/research-and-practice/patient-access-to-research/rapid-glucose-control-may.html

Insulin Neuritis and Effect of Pregabalin: https://journals.lww.com/jcnmd/Abstract/2017/09000/Insulin_Neuritis_and_Effect_of_Pregabalin.1.aspx

Treatment Induced Neuropathy of Diabetes: Underrecognized But on the Rise? http://www.neurologytimes.com/diabetes/treatment-induced-neuropathy-diabetes-underrecognized-rise

Pernicious Anemia (Vitamin B-12 Deficiency): https://www.emedicinehealth.com/pernicious_anemia_vitamin_b-12_deficiency/article_em.htm

Treatment-Induced Neuropathy of Diabetes: https://link.springer.com/article/10.1007/s11892-017-0960-6

 

 

VitB12 feiten of fabels, deel 3: in een rolstoel.

In deze serie over vitamine B12 problematiek (dit is deel 3) deze keer een indringend verhaal.

Een quasi normaal vitB12 gehalte kostte mevrouw N. (55 jaar oud) bijna haar leven. Ik ken haar sinds begin 2016. Zij had al een paar jaar klachten, en die namen in de loop van de tijd toe. Pijn in de benen, problemen met lopen, het verlies van het gevoel in haar voeten. Er was al een paar keer bloedonderzoek gedaan, maar hierbij werden geen afwijkingen gevonden. Polyneuropathie zonder aantoonbare oorzaak, was het oordeel. Haar vitB12 gehalte was normaal, in de buurt van de 340 pmol/l. En zelfs toen zij in de loop van de tijd bloedarmoede kreeg, hielp dit niet om de juiste diagnose te stellen. Volgens het zogenaamde anemieprotocol werden een aantal aanvullende labmetingen gedaan. Haar ijzer gehalte was wat krap, en daar kreeg zij ijzertabletten voor. Haar vitB12 was al eerder getest, en werd nu opnieuw normaal bevonden (355 pmol/l). Haar vitB1, B6, foliumzuur waren alle normaal. Uiteindelijk kon zij helemaal niet meer lopen, en werd zij op de neurologie afdeling van een ziekenhuis opgenomen.

Er werd opnieuw uitgebreid bloedonderzoek verricht, en er werden foto’s gemaakt, waaronder een MRI van haar ruggenmerg. Hier werden duidelijke afwijkingen gezien, die het bestaan van afwijkingen in de achterstreng bevestigden (voor uitleg: zie https://nl.wikipedia.org/wiki/Achterstrengen). Dergelijke afwijkingen worden o.a. gezien bij symptomatisch vitB12 tekort.

 

Verstoring van de meting?

Hoe kan dat nu, want haar vitB12 waarden waren toch normaal? Dat mysterie werd gedeeltelijk opgelost toen de aanvullende bloeduitslagen beschikbaar kwamen: haar methylmalonzuur (MMA) was 21.000 (een-en-twintig-duizend! normaal lager dan 300), en het homocysteïne was 165 (normaal lager dan 12). Hiermee was onomstotelijk aangetoond dat zij zéér, zéér ernstig vitB12 tekort had.

(meer…)

VitB12 feiten of fabels, deel 2: B12 bij vegetariërs

Evert heeft al enkele jaren een te langzaam werkende schildklier. Met euthyrox tabletjes netjes gereguleerd. Ook heeft hij een milde vorm van type 2 diabetes, waarvoor hij metformine gebruikt. Hij is vegetariër, en bij bloedcontrole blijkt de B12 spiegel in zijn bloed 195 pmol/l. Hij bespreekt met zijn huisarts dat B12 injecties noodzakelijk zijn, dat heeft hij zo op het internet gelezen. Klachten die bij vitB12 gebrek passen, heeft hij echter niet. Hij wil alleen het zekere voor het onzekere nemen. Na 10 weken injecteren (hierbij iedere week een injectie) wordt hij verwezen naar een specialist, want de vraag is “hoe nu verder?”. Hij heeft nog steeds geen klachten. Een diagnose m.b.t. B12 is al lang niet meer te stellen. Methylmalonzuur (MMA) en homocysteine (HCys), metingen die gebruikt worden om eventueel B12 tekort op weefselniveau aan te tonen, waren nooit gemeten, en zijn nu na alle injecties zinloos. Ook waren er via de ‘buitenbocht’ geen harde aanwijzingen voor een vitB12 opnameprobleem: antistoffen tegen pariëtale cellen en intrinsic factor zijn bij hem niet aantoonbaar in het bloed, zijn gastrine waarde is normaal, serum testen op coeliakie zijn negatief. Moet hij blijven injecteren?? Misschien was zijn B12 gehalte alleen maar laag, omdat hij als vegetariër te weinig binnen kreeg. Vlees is immers één van de belangrijkste bronnen voor B12. Mogelijk speelde het metformine gebruik nog een rol. Evert koos er zelf voor om met de injecties door te gaan, hij krijgt nu 1 x per maand een injectie. Het gaat hem prima.

Martha heeft een vergelijkbaar verhaal. Ook zij is vegetariër, en haar vitB12 gehalte is 326 pmol/l. Martha neemt regelmatig B12 tabletten om het tekort aan vitB12 in haar voeding op te nemen. Omdat zij toch wat vage klachten heeft, waaronder tintelingen in de vingers, besluiten wij om bij haar ook het gehalte aan methylmalonzuur te bepalen. Verrassenderwijs is dat verhoogd, 560 (normaal onder de 300). En bij aanvullend onderzoek blijken haar antistoffen tegen intrinsic factor positief. Al met al argumenten om te veronderstellen dat zij toch een opnameprobleem voor vitB12 heeft, en een tekort hiervan op weefselniveau. Om die reden begint zij met vitB12 injecties. Alle klachten verdwijnen in enkele weken. Twee jaar later krijgt zij klachten, zoals vermoeidheid, kouwelijkheid, obstipatie en komt zij 4 kg in gewicht aan. Bloedonderzoek bevestigt dat zij ook een te langzaam werkende schildklier heeft ontwikkeld De antistoffen tegen TPO, thyroid peroxidase, zijn positief. Diagnose: Hashimoto hypothyreoidie. Hypothyreoidie en vitB12 tekort gaan nogal eens hand-in-hand.

In de B12 problematiek kun je maar één keer een eerste indruk maken. Starten met injecties, en dan later naar een internist gaan om uit te laten zoeken of je écht B12 tekort hebt, dat is niet het beste medisch beleid dat ik ooit heb gezien. Overigens kan ook de MMA bepaling je in de steek laten: ik ken mensen met een serum B12 waarde van 50 en tóch een normaal MMA; daarover later meer. Maar misschien was het voor Evert helemaal niet verkeerd om met B12 suppletie te starten, ter voorkoming van problemen. Echter, bij mensen die prima B12 opnemen uit het voedsel, en dat geldt voor de meeste vegetariërs, kan dat uitstekend in tabletvorm.

 

VitB12 feiten of fabels, deel 1: na bariatrische chirurgie

Wij krijgen regelmatig vragen over B12 tekort. Sommigen vinden het een hype, anderen een ondergeschoven kindje waarvoor in de medische opleiding nauwelijks aandacht is. Tijd voor wat meer aandacht voor de achtergronden van B12 tekort. Vandaag deel 1.

Neem het volgende verhaal: vrouw, 62 jaar oud, BMI een jaar geleden 36.6 kg/m2, 8 maanden geleden gastric bypass ondergaan. Hartstikke goed afgevallen. Rapporteert nu echter klachten van vermoeidheid, niet kunnen concentreren, tintelingen in de voeten. Zij gebruikt trouw de haar voorgeschreven multivitaminen.

Na een maagverkleining neemt de kans op vitB12 tekort toe. Nederlands onderzoek laat zien dat meer dan de helft van de mensen na bariatrische chirurgie een verhoogd MMA, dus functioneel vitB12 tekort heeft (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26530713). Ons advies aan huisarts was dan ook om de waarden van vitB12 én van methylmalonzuur (MMA) te bepalen.

Vóór de bypass operatie was haar B12 waarde overigens normaal, 303 pmol/l, Foliumzuur 15.4, vitD 59. Thans is de bloed uitslag van vitB12 249 pmol/l. Tijdens gebruik van multivitaminen! Omdat dit zo duidelijk was vermeld in onze brief, is door de huisarts ook de MMA bepaald: uitslag 1280 (normaal onder de 300)! Zij start met B12 injecties, en al heel snel nemen haar klachten af.

In het onderzoek naar een mogelijk vitB12 tekort kun je maar één keer een eerste indruk maken. Bepaling van het MMA gehalte kan helpen om B12 tekort op weefselniveau aan te tonen, ook als je B12 in het grijze gebied van 140 tot 300 pmol/l is. Wij hebben echter gegevens dat zelfs bij hogere B12 waarden mensen een verhoogd MMA kunnen hebben. Omgekeerd, een normale MMA spiegel sluit B12 tekort niet 100% uit. Was het leven maar zo simpel. Wij kennen mensen met een knallend laag B12, van bv 50 pmol/l, en toch een normaal MMA. Meer onderzoek is nodig om daarvoor een goede verklaring te vinden.