Schildklier en kwaliteit van leven

PROMS (Patient Reported Outcome Measures) is een modern begrip voor een van de belangrijkste taken van een endocrinoloog: de kwaliteit van leven van mensen met een endocriene aandoening bewaken en bevorderen. Op het gebied van aandoeningen van de schildklier en de gevolgen voor de kwaliteit van leven, is een aantal nieuwe en relevante bevindingen te melden.

Onderzoek in Zweden toonde aan dat mensen met de ziekte van Graves die behandeld waren met radioactief jodium, zo’n 6-10 jaar na de behandeling een iets lagere kwaliteit van leven hadden dan mensen na een operatie of behandeling met medicijnen.1 Dit lijkt te pleiten tégen behandeling met radioactief jodium. Toch moeten we voorzichtig zijn met deze conclusie. In het artikel vallen een paar zaken op. Mensen die met jodium behandeld werden waren ouder en hadden veel vaker andere, begeleidende, aandoeningen. Bovendien zal iemand in de praktijk juist met jodium behandeld worden als tabletten onvoldoende werken of bijwerkingen geven, als de klachten erger zijn, of indien de Graves na medicamenteuze behandeling weer de kop opsteekt. Ook deed maar de helft van de mensen met de ziekte van Graves die waren benaderd mee aan het onderzoek.

Een van de mensen met de ziekte van Graves die ik me uit mijn eigen praktijk nog goed herinner, was een man van rond de 25 jaar. Zijn belangrijkste klacht was moeite hebben om een helling op te fietsen. Als amateurwielrenner was hem dat opgevallen, nog voordat hij last kreeg van hartkloppingen en gewichtsverlies. Een recent onderzoek in Denemarken onder 55 mensen met de ziekte van Graves heeft specifiek dit type klachten verder in kaart gebracht. Inderdaad blijken deze mensen minder spierkracht te hebben en meer moeite om uit een stoel op te staan.2

Langetermijnbehandeling

Over de langetermijnbehandeling van de ziekte van Graves valt ook wat te melden. In Iraans onderzoek onder leiding van prof. Azizi is gekeken naar het effect van langdurige behandeling met laaggedoseerd strumazol op remissie. Na gemiddeld 1,5 jaar strumazoltherapie werden deelnemers gerandomiseerd naar staken van de behandeling (‘conventionele groep’) of naar een lage dosering strumazol (gemiddeld 95 maanden in totaal).3 De langetermijnbehandeling was veilig en effectief. Een recidief thyreotoxicose ontstond bij 53% in de conventionele groep; doorgaans in het eerste jaar na het staken van de behandeling. In de groep die 5 tot 10 jaar behandeld werd, kreeg 17% weer een thyreotoxicose na het stoppen van de behandeling. Als je daar over nadenkt, is dat best logisch. De ziekte van Graves kan namelijk met de jaren “uitdoven”, maar het is heel lastig om te voorspellen bij wie en wanneer. Bij sommige mensen na 1 à 2 jaar, bij anderen pas na 15 à 20 jaar. Overigens was dit een titratiebehandeling, met gemiddeld ongeveer 5 mg strumazol per dag. Doel van de behandeling was een vrije T4-waarde in het normale gebied (10 – 23 pmol/L) en een TSH-waarde van <5,09 mU/L.

Deze bevindingen zijn nog niet opgenomen in de conceptrichtlijn Schildklierfunctiestoornissenvan de Nederlandse Internisten Vereeniging (NIV), zoals die eind november 2019 voor commentaar is rondgestuurd, maar dat zal ongetwijfeld niet lang duren. Ook patiënten weten tegenwoordig deze medische literatuur steeds beter te vinden, zo leert het dagelijkse gesprek in de spreekkamer. Wees dus niet verbaasd als uw volgende patiënt met de ziekte van Graves de “reprints” van het artikel van Azizi bij zich heeft!

Referenties

  1. Törring O, Watt T, Sjölin G, et al. Impaired Quality of Life After Radioiodine Therapy Compared to Antithyroid Drugs or Surgical Treatment for Graves’ Hyperthyroidism: A Long-Term Follow-Up with the Thyroid-Related Patient-Reported Outcome Questionnaire and 36-Item Short Form Health Status Survey. Thyroid 2019;29:322-31
  2. Malmstroem S, Grove-Laugesen D, Riis AL, et alMuscle Performance and Postural Stability Are Reduced in Patients with Newly Diagnosed Graves’ Disease. Thyroid 2019;29:783-9.
  3. Azizi F, Amouzegar A, Tohidi M, et al. Increased Remission Rates After Long-Term Methimazole Therapy in Patients with Graves’ Disease: Results of a Randomized Clinical Trial. Thyroid 2019;29:1192-1200.

Deze blog verscheen in druk in het Magazine Endocrinologie, mei 2020.

Het meten van ‘endocrine disruptors’

People are constantly exposed to a wide variety of chemicals. Some of these compounds, such as parabens, bisphenols and phthalates, are known to have endocrine disrupting potencies. Over the years, these endocrine disrupting chemicals (EDCs) have been a rising cause for concern. In this study, we describe setup and validation of two methods to measure EDCs in human urine, using ultra-performance liquid chromatography tandem mass spectrometry. The phenol method determines methyl-, ethyl-, propyl-, n-butyl- and benzylparaben and bisphenol A, F and S. The phthalate method determines in total 13 metabolites of dimethyl, diethyl, diisobutyl, di-n-butyl, di(2-ethylhexyl), butylbenzyl, diiso-nonyl and diisodecyl phthalate. Runtime was 7 and 8 min per sample for phenols and phthalates, respectively. The methods were validated by the National Institute of Standards & Technology (NIST) for 13 compounds. In addition, EDCs were measured in forty 24-h urine samples, of which 12 EDCs were compared with the same samples measured in an established facility (Rigshospitalet, Copenhagen, Denmark). The intra-assay coefficient of variability (CV) was highest at 10% and inter-assay CV was highest at 12%. Recoveries ranged from 86 to 115%. The limit of detection ranged from 0.06 to 0.43 ng/mL. Of 21 compounds, 10 were detected above limit of detection in ≥93% of the samples. Eight compounds were in accordance to NIST reference concentrations. Differences in intercept were found for two compounds whereas slope differed for six compounds between our method and that used in the Danish facility. In conclusion, we set up and validated two high-throughput methods with very short runtime capable of measuring 5 parabens, 3 bisphenols and 13 different metabolites of 8 phthalates. Sensitivity of the phenol method was increased by using ammonium fluoride in the mobile phase.

Voor het complete artikel: https://academic.oup.com/jat/advance-article/doi/10.1093/jat/bkz027/5482460

 

Sociale media en schildklier

We zien het steeds vaker, de sterkte en het plezier van sociale media. Mensen stellen een vraag op Twitter of Facebook en worden geholpen door de spontane reacties van groepsmoderatoren, lotgenoten of andere mensen die meelezen, soms volstrekt onbekenden. De meeste uitwisseling van (medische) informatie gaat – denk ik – in besloten groepen op Facebook. SON heeft ook zo’n groep waarin veel berichten worden uitgewisseld. Mensen worden er gerustgesteld, op weg geholpen, beter geïnformeerd (‘heb ik nou Graves of niet?’), en vinden er laagdrempelig heel veel informatie. Men deelt de laatste Europese richtlijn voor de behandeling van de ziekte van Graves, of de resultaten van onderzoek naar lange-termijnbehandeling met Strumazol van professor Azizi. Ook Schildkliertje en de groep over titratiebehandeling bij Graves zijn de moeite waard.

Bijzonder is wel dat mensen in deze groepen veel persoonlijke informatie delen. Dat maakt hen ook weer kwetsbaar. Twitter wordt nogal eens gebruikt voor klachten: ‘Ik wacht al een uur, wanneer ben ik aan de beurt bij mijn specialist?’ En: ‘Het wondermiddel voor schildklierklachten dat artsen geheimhouden!’ Grote bedrijven monitoren sociale media als Twitter en reageren snel bij een klacht. Soms leiden de reacties op een vraag op Facebook tot verwarring. Zo raakte iemand in paniek omdat bij bloedcontrole het bilirubine licht verhoogd was. De reacties ‘Je lever is niet goed’, ‘Bilirubine is giftig voor het lichaam’ hielpen niet.

Facebook kan hartstikke nuttig zijn, maar zou ook een disclaimer moeten hebben: Het lezen van berichten kan u ongerust maken. Veel groepen hebben zo’n disclaimer; hun moderatoren blijven ook herhalen: ‘Wij zijn geen artsen. Voor een medisch oordeel, raadpleeg je huisarts of specialist.’ En: ‘Niemand is hetzelfde; wat voor de één prima werkt, kan bijwerkingen geven bij een ander.’ Soms is het leed aanzienlijk, zijn mensen in verwarring omdat zij een andere behandeling krijgen dan verwacht, zoals bij een door cordarone veroorzaakte te snelle schildklier.

Over nepnieuws op sociale media is al veel geschreven. John de Mol won begin november de rechtszaak tegen Facebook over nepreclames voor bitcoins. Het recente voorval met een vliegtuig op Schiphol was helemaal geen kaping. Mensen kunnen aanprijzen wat ze willen: pillen, B12-infusen om af te vallen en voor meer energie (‘Madonna en Brad Pitt gebruiken het ook’). Wees daarom altijd kritisch en zorgvuldig wanneer je berichten leest of – verder – deelt met anderen. Het voorkomt onnodige paniek.

Dit blog verscheen in het december 2019 nummer van het magazine Schild.

Literatuur vitamine B12

Although cobalamin (vitamin B12) deficiency was described over a century ago, it is still difficult to establish the correct diagnosis and prescribe the right treatment. Symptoms related to vitamin B12 deficiency may be diverse and vary from neurologic to psychiatric. A number of individuals with vitamin B12 deficiency may present with the classic megaloblastic anemia. In clinical practice, many cases of vitamin B12 deficiency are overlooked or sometimes even misdiagnosed. In this review, we describe the heterogeneous disease spectrum of patients with vitamin B12 deficiency in whom the diagnosis was either based on low serum B12 levels, elevated biomarkers like methylmalonic acid and/or homocysteine, or the improvement of clinical symptoms after the institution of parenteral vitamin B12 therapy. We discuss the possible clinical signs and symptoms of patients with B12 deficiency and the various pitfalls of diagnosis and treatment.

Het volledige artikel vindt u hier: https://mcpiqojournal.org/article/S2542-4548(19)30033-5/fulltext

.

.

Lange termijn behandeling ziekte van Graves

In februari 2015 nam ik als spreker deel aan een postgraduate cursus over diabetes in Teheran. Eén van de sprekers, professor Fereidoun Azizi, van het Research Institute for Endocrine Sciences (zie de foto hierboven die ik zelf in Teheran heb gemaakt) heeft samen met collega’s recent een artikel gepubliceerd met de titel: “Increased Remission Rates After Long-TermMethimazole Therapy in Patients with Graves’ Disease: Results of a Randomized Clinical Trial”. Hierin wordt de lange termijn behandeling met methimazol (strumazol) beschreven bij patiënten met de ziekte van Graves.

Het abstract is als volgt:

Background: Studies differ regarding whether, compared with courses of conventional duration, longer-term antithyroid drug treatment increases frequency of remission in patients with Graves’ hyperthyroidism. We prospectively conducted a randomized, parallel-group study comparing relapse rates in patients receiving longer-term versus conventional-length methimazole therapy. We also sought variables associated with relapse following the latter.

Methods: We enrolled 302 consecutive patients with untreated first episodes of Graves’ hyperthyroidism. After 18-24 months of methimazole, 258 patients (85.4%) were randomized to an additional 36-102-month courses (“long-term group”: n = 130; scheduled total time on methimazole: 60-120 months) or discontinuation of methimazole (“conventional group”: n = 128). Patients were followed 48 months postmethimazole cessation. We performed Cox proportional hazards modeling to identify factors associated with relapse after conventional courses.

Results: Methimazole was given for 95 ± 22 months in long-term patients and 19 ± 3 months in the conventional group. Fourteen patients experienced cutaneous reactions and 2 liver enzyme elevations during the first 18 months of treatment; no further methimazole-related reactions were observed despite therapy for up to another 118 months. Hyperthyroidism recurred within 48 months postmethimazole withdrawal in 15% (18/119) of long-term patients versus 53% (65/123) of conventional group patients. In the conventional group, older age, higher triiodothyronine or thyrotropin receptor antibody concentrations, lower thyrotropin concentration, or possession of the rs1879877 CD28 polymorphism or the DQB1-05 HLA polymorphism were independently associated with relapse.

Conclusion: Administration of low-dose methimazole for a total of 60-120 months safely and effectively treats Graves’ hyperthyroidism, with much higher remission rates than those attained by using conventional 18-24-month courses.

Hier: https://www.liebertpub.com/doi/10.1089/thy.2019.0180 kunt u het artikel lezen, maar helaas heeft het geen Open Access. Het onderzoek kwam zo’n 2 jaar geleden al in het nieuws, maar is nu recent dus in het blad Thyroid gepubliceerd. Mensen met de ziekte van Graves werden gedurende gemiddeld 8 jaar behandeld met een lage dosering strumazol, en het optreden van opnieuw een thyreotoxicose werd vergeleken in deze groep, met de resultaten bij patiënten die gemiddeld na 1.5 jaar stopten met de behandeling. Zoals in het abstract te lezen, was de lange termijn behandeling veilig, en ontstonden er minder recidieven. En als je daar over nadenkt, is dit best wel logisch. De ziekte van Graves kan namelijk met de jaren ‘uitdoven’, maar het is heel lastig om te voorspellen bij wie en wanneer.  Bij sommige mensen na 1-2 jaar, bij anderen pas na 15 tot 20 jaar. Inderdaad ontstond weer een thyreotoxicose bij ruim 55% van de deelnemers na 1.5 jaar behandeling, bij de meeste van hen ontstond dit in het eerste jaar na staken van de behandeling. In de groep die 5 – 10 jaar behandeld werd, ontstond bij 17% wederom een thyreotoxicose na stoppen van de behandeling. Overigens was dit een titratiebehandeling, met gemiddeld zo ongeveer 5 mg strumazol per dag. Doel van de behandeling was een vrijeT4 waarde in het normale gebied (10–23 pmol/L) en een TSH waarde <5.09  mIU/L.

Een vergelijkbare studie bij kinderen werd gepubliceerd in het mei nummer van het tijdschrift Pediatrics: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31040197

De recente Europese richtlijnen uit 2018 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30283735) hebben beide artikelen natuurlijk niet meegenomen in de beoordeling en de aanbevelingen en conclusies. Vandaar dat één van hun aanbevelingen nog als volgt is:
Recommendation 13: If a patient with GD becomes hyperthyroid after completing a first course of ATD, definitive treatment with RAI or thyroidectomy is recommended. Continued long-term low-dose MMI can be considered in patients not in remission who prefer this approach. Het onderzoek van Azizi et al zal zeker leiden tot een update van dit deel van de richtlijn.

Non semper

In een eerder blog beschreef ik een patiënte met klassieke pernicieuze anemie, bij wie enkele jaren compleet over de diagnose was heengekeken (zie blog: In een rolstoel). Haar B12 gehalte was normaal. Dat soort situaties ontstaan als je niet goed genoeg naar het verhaal luistert, en niet weet dat de meting van B12 gehalte in het bloed verstoord kan worden door bv. antistoffen. Deze vrouw heeft ondanks langdurige B12 injecties nog steeds ernstige gevolgen van haar neuropathie.

Maar het kan nog bijzonderder……  Ik ken een aantal mensen met ernstige klachten, die door hun huisarts (!!) behandeld zijn met B12 injecties ondanks het feit dat zij een normale B12 waarde hadden, en bij wie die behandeling voor hele verrassende wendingen heeft gezorgd. Ik geef u een recent voorbeeld. Het is juni 2018.

“Patiënt is erg goed opgeknapt op B12 injecties, maar zijn B12 was tevoren normaal. Wilt u eens meedenken over de oorzaak?”

De onderhavige man, die mijn spreekkamer binnenkwam, rond de 45 jaar, goed opgeleid, gymnasium alpha gedaan, prima baan in de zorgsector, noch zweverig noch alternatief, had al enkele jaren klachten die in de probleemlijst van het dossier vermeld stonden als ‘perifere neuropathie’. Medicatie had onvoldoende effect. Een homeopathisch arts (!) stelde een behandeling met B12 tabletten voor. Tevoren liet de man -slim als hij was- zijn B12, MMA (methylmalonzuur) en homocysteïne gehalte meten. Alle drie waren normaal. Tijdens gebruik van B12 tabletten bemerkte de man een duidelijke vermindering van zijn klachten, maar het effect hield maar zo’n 8-12 uur aan; in de loop van de dag namen zijn pijnklachten weer toe. Na zo’n 6 weken klopte de man aan bij zijn huisarts, met de vraag of het -gezien de verbetering- niet beter was om te gaan injecteren. Hopelijk gaf dat langer effect op zijn klachten, zo dacht hij. Zonder aarzelen ging de huisarts akkoord. Zij adviseerde een injectiefrequentie van éénmaal per week. Hierop ging het heel snel vele, vele malen beter, de pijnklachten verdwenen nagenoeg. Na een injectie ging het zo’n 3-4 dagen goed, daarna namen de pijnklachten weer duidelijk toe. Dat was het moment van verwijzing.

Je kunt bij B12-tekort maar één keer een eerste indruk maken. Onderzoek naar de metabole situatie is niet meer zo eenvoudig bij iemand die al 3 maanden injecteert. Desalniettemin werd wat aanvullend onderzoek ingezet, mede zaken als B6, en enkele andere screenende bepalingen van diagnoses die neuropathie kunnen geven.

Ik adviseerde de man om tweemaal per week te gaan injecteren. Hierop werd hij nagenoeg klachtenvrij. Hij was uitermate tevreden en opgelucht dat dit zo goed voor zijn klachten werkte. Bij zo’n uitstekende reactie op de behandeling ga je je afvragen wat de oorzaak is. “Wilt u eens meedenken?”, was dan ook de vraag. Spijtig genoeg niet een vraag met een gemakkelijk antwoord. Placebo-effect, dat kunnen we hier om vele redenen wegstrepen. Gezien het beloop van de klachten, gezien de langdurige respons, gezien de ‘mindset’ van de man. Hij vertelde dat hij tevoren eerder sceptisch was over het te verwachten resultaat van de behandeling dan overtuigd. De behandeling was voor hem wel een lot uit de loterij.

Ergens op internet las ik recent:  “iemand zonder bewijs dat er B12 tekort bestaat toch met injecties behandelen is niet acceptabel.“ Ik ben bang dat de man in kwestie er heel anders over denkt, en zijn huisarts ook. Hij is van zijn meest heftige klachten verlost, alhoewel we moeten zien wat de toekomst hem brengt, en of hij de komende maanden het aantal B12 injecties geleidelijk een beetje kan verminderen.

We kunnen hier heel veel van leren. Vooropgesteld: “niet alles is B12”, of, nog erger: heel veel klachten hebben niets met B12 tekort te maken. Maar het verhaal van deze man geeft je wel te denken:

  1. is de uitslag van de meting in het bloed van B12 en MMA wel zo betrouwbaar?
  2. meet de waarde van B12 en MMA in het bloed wel wat er in het zenuwweefsel gebeurt?
  3. is B12 te beschouwen een gewone vitamine, of een meer algemene zenuwweefsel- en herstelfactor?

We kennen immers diverse (genetische) factoren die leiden tot een normaal B12 maar waarbij het actieve B12 toch verlaagd is.

Blijkbaar twijfelden de artsen van de man ook, maar toch hebben zij hem behandeld. Na goed naar de klachten te hebben geluisterd. Dat lijkt me heel acceptabel. Nu nog een verklaring vinden van het hoe en waarom. Om die reden willen wij bij mensen met vermoed B12 tekort naar veel meer metabole factoren kijken dan alleen B12 en MMA. Een paar jaar geleden is daar een leuke publicatie over verschenen (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28794205), maar meer informatie is nodig! De man in kwestie had overigens een aardig oordeel over zijn eigen ziektegeschiedenis: “non semper ea sunt quae videntur”. Ik moest de betekenis even opzoeken…..

 

  1. Dit is niet een stimulans om iedereen met onbegrepen klachten maar B12 injecties te geven, en dan na drie maanden als de klachten niet snel genoeg verminderen, door te sturen met de vraag “Is er sprake van B12 tekort”. Luister naar het verhaal, doe goed onderzoek, en -liefst- zorg dat er restmateriaal is opgeslagen bij -80C (heparine serum, urine) om nabepalingen te kunnen doen…