LARS1 mutaties

Genotypic diversity and phenotypic spectrum of infantile liver failure syndrome type 1 due to variants in LARS1

Purpose: Biallelic variants in LARS1, coding for the cytosolic leucyl-tRNA synthetase, cause infantile liver failure syndrome 1 (ILFS1). Since its description in 2012, there has been no systematic analysis of the clinical spectrum and genetic findings.

Methods: Individuals with biallelic variants in LARS1 were included through an international, multicenter collaboration including novel and previously published patients. Clinical variables were analyzed and functional studies were performed in patient-derived fibroblasts.

Results: Twenty-five individuals from 15 families were ascertained including 12 novel patients with eight previously unreported variants. The most prominent clinical findings are recurrent elevation of liver transaminases up to liver failure and encephalopathic episodes, both triggered by febrile illness. Magnetic resonance image (MRI) changes during an encephalopathic episode can be consistent with metabolic stroke. Furthermore, growth retardation, microcytic anemia, neurodevelopmental delay, muscular hypotonia, and infection-related seizures are prevalent. Aminoacylation activity is significantly decreased in all patient cells studied upon temperature elevation in vitro.

Conclusion: ILFS1 is characterized by recurrent elevation of liver transaminases up to liver failure in conjunction with abnormalities of growth, blood, nervous system, and musculature. Encephalopathic episodes with seizures can occur independently from liver crises and may present with metabolic stroke.

Link: https://www.nature.com/articles/s41436-020-0904-4

 

Diabetes en polyfarmacie

Aim: To describe the prevalence and characteristics of polypharmacy in a Dutch cohort of individuals with type 2 diabetes.

Methods: We included people with type 2 diabetes from the Diabetes Pearl cohort, of whom 3886 were treated in primary care and 2873 in academic care (secondary/tertiary). With multivariable multinomial logistic regression analyses stratified for line of care, we assessed which sociodemographic, lifestyle and cardiometabolic characteristics were associated with moderate (5-9 medications) and severe polypharmacy (≥ 10 medications) compared with no polypharmacy (0-4 medications).

Results: Mean age was 63 ± 10 years, and 40% were women. The median number of daily medications was 5 (IQR 3-7) in primary care and 7 (IQR 5-10) in academic care. The prevalence of moderate and severe polypharmacy was 44% and 10% in primary care, and 53% and 29% in academic care respectively. Glucose-lowering and lipid-modifying medications were most prevalent. People with severe polypharmacy used a relatively large amount of other (i.e. non-cardiovascular and non-glucose-lowering) medication. Moderate and severe polypharmacy across all lines of care were associated with higher age, low educational level, more smoking, longer diabetes duration, higher BMI and more cardiovascular disease.

Conclusions: Severe and moderate polypharmacy are prevalent in over half of people with type 2 diabetes in primary care, and even more in academic care. People with polypharmacy are characterized by poorer cardiometabolic status. These results highlight the significance of polypharmacy in type 2 diabetes.

Het artikel staat al online.

Link: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1111/dme.14406

 

Vitamine B12 in NHANES

vitamin b12 injections photo

Vitamine B12 is een essentieel bestanddeel van onze voeding, het speelt een belangrijke rol bij vele processen in ons lichaam, zoals DNA synthese en DNA methylering, synthese van bloedcellen, en zenuwfunctie. Al jaren gaat men er van uit dat inname van vitamine B12 via tabletten of injecties een veilige behandeling is.

Toch verschijnen er zo nu en dan wetenschappelijke artikelen over de associatie / relatie tussen serum B12 spiegels en een iets grotere kans op ziektes, alhoewel een oorzakelijk verband nooit is aangetoond.

Wij wilden een beter antwoord op de vraag geven of er een verband is tussen verhoogde kans om te overlijden en de serum B12 waarde. Daarom startten wij een nieuw onderzoek, met het volgende doel:

Het bestuderen in de algemene bevolking van het Amerikaanse NHANES onderzoek van de  associatie (=relatie) tussen serum B12 waarden, en inname van vitamine-B12-bevattende supplementen, en de totale en cardiovasculaire sterfte, en sterfte al gevolg van kanker.

Hierbij werden alle demografische en leefstijlfactoren betrokken, en alle andere factoren en aandoeningen waarvan bekend is dat zij leiden tot een grotere kans op overlijden, bv. hoge bloeddruk, cholesterol, roken, etc. De gegevens van het grote Amerikaanse NHANES onderzoek werden gebruikt, het betrof hier méér dan 24.000 deelnemers bij wie de B12 waarde in het bloed gemeten was, en van wie na gemiddeld 10 jaar bekend was of zij nog leefden, of inmiddels overleden waren.

 

Het onderzoek is inmiddels gepubliceerd in het bekende wetenschappelijk tijdschrift BMC Medicine. U vindt het volledige artikel HIER, natuurlijk open access, d.w.z. door iedereen te lezen.

 

Een -op veler verzoek- Nederlandstalige (Powerpoint) presentatie met de belangrijkste aspecten van dit onderzoek vindt U HIER.

 

Wat is in deze studie anders dan in eerdere onderzoekingen?

  1. Onderzoek onder ruim 24.000 deelnemers, het allergrootste in zijn soort.
  2. Deelnemers hebben verschillende ethnische achtergrond.
  3. De NHANES populatie is door zijn opzet uitermate representatief voor de gehele bevolking.
  4. Onderverdeling van deelnemers in 4 groepen van serum B12 waarden die ook klinisch van belang zijn, nl lager dan 140, 140-300, 300-700, en boven de 700 pmol/l.
  5. Betere inschatting van andere aandoeningen (‘comorbiditeit’) door te corrigeren voor medicatie-gebruik.
  6. Gedetailleerde informatie over gebruik van vitB12-bevattende supplementen.
  7. Gedetailleerde informatie over inname van vitB12 in de (gewone) voeding.
  8. Goed overzicht van inname door deelnemers van aantal calorieën, vetten, eiwit.

 

Wat zijn de praktische lessen uit dit onderzoek?

  1. Veel mensen met een chronische aandoening als hoge bloeddruk, verhoogd cholesterolgehalte, kanker of hart- en vaatziekten nemen extra vitB12-bevattende supplementen.
  2. Tussen 1999 en 2014 is dit gebruik van vitB12-bevattende supplementen flink toegenomen.
  3. Er is géén oorzakelijk verband tussen een (licht) verhoogde serum B12 spiegel en de kans op overlijden.
  4. Gebruik van (hoog gedoseerde) vitB12 supplementen geeft géén verhoogde kans op overlijden.
  5. Uit dit onderzoek blijkt wél een duidelijk verband tussen verlaagde serum B12 waarden en de kans op overlijden.

 

 

Diabetes en geslachtsverschillen

What is already known about this subject?

There is a growing body of evidence that type 2 dia-betes (T2D) is a stronger risk factor for cardiovascular complications in women than in men.

We aimed to evaluate sex differences in the levels of cardiometabolic risk factors, pharmacological treatment and achievement of treatment targets for hemoglobin A1c (HbA1c), systolic blood pressure (SBP) and low-density lipoprotein cholesterol (LDL-c), in a large, well-phenotyped cohort of Dutch individuals with T2D.

What are the new findings?

Women, especially those with lower and middle educational levels, had a substantially higher body mass index than men, while other cardiometabolic risk factors were highly comparable.

Women were more likely to receive antihypertensive medication in the presence of high cardiovascular disease risk and increased SBP, while no differences were found for glucose-lowering or lipid-lowering medication.

Dit artikel is natuurlijk Open Access gepubliceerd. Bron en meer informatie:

Link: https://drc.bmj.com/content/8/1/e001365

 

Macro-B12

De B12 awareness week van 2020, 3e blog.

Mensen die vitB12 injecties gebruiken, hebben in de regel een hoge waarde van B12 in het bloed. Soms wordt bij iemand de B12 spiegel in het bloed gemeten, en dan blijkt die verhoogd te zijn, zonder dat die persoon extra vitB12 slikt of injecteert. Wat dan?

Er zijn een aantal publicaties in de medische literatuur die laten zien dat dit kan komen doordat het vitB12 molecuul een binding aangaat met bepaalde antistoffen (immunoglobulines) in het bloed. Die antistoffen zijn van het type IgG of IgM. Als dat gebeurt, dan wordt dit macro-B12 genoemd. Een gekke term, want het B12 molecuul op zichzelf is niet ineens groot geworden. Dit soort verbindingen met IgG zijn niet uniek voor B12, zij kunnen ook bij andere eiwitten optreden zoals CPK (creatinephosphokinase) en prolactine (melkklierhormoon). We hebben eigenlijk geen idee waarom bij iemand dit soort verbindingen ontstaat.

Onderzoekers uit België publiceerden recent (zie foto) een serie met 16 mensen met een serum B12 boven de 1476 pmol/l (normaliter boven de bovenste grens van de standaard bepaling). Zij noemen het een onderschatte bedreiging, en in het artikel verzuchten zij subtiel: “The presence of such macro-B12 in highly elevated B12 samples has been rarely published in the literature and the overall awareness in the medical community is insufficient”.

Het is niet zo heel ingewikkeld om te achterhalen wat de werkelijke waarde van het B12 gehalte in het bloed is. In het laboratorium is er een techniek om de antistoffen ‘neer te slaan’ met een bepaalde chemische stof (PEG genaamd), en daarna kun je de vitB12 bepaling opnieuw uitvoeren. In alle 16 patiënten bleek de serum B12 uiteindelijk lager dan 1000 pmol/l, en in één was die waarde zelfs verlaagd, namelijk 83 pmol/l. Deze persoon had dus een echt vitB12 tekort !!

We hebben geen flauw idee hoe vaak dit fenomeen voorkomt. In het Amerikaanse NHANES onderzoek hadden enkele honderden deelnemers die de afgelopen jaren zijn onderzocht een serum B12 waarde van boven de 1000 pmol/l. Informatie van onderzoekers die betrokken waren bij NHANES, leert dat men bij een klein aantal van deze deelnemers kon achterhalen dat zij toch vitB12 preparaten (injecties) gebruikten, ook al stond dit niet op hun medicatielijst. Bij een flink aantal mensen met een hoge serum B12 waarde kon echter geen verklaring worden gevonden. De bloedmonsters zijn echter niet onderzocht of er sprake kon zijn van macro-B12.

De aanwezigheid van macro-B12 is slechts één van de mogelijke redenen voor een verhoogde serum B12 spiegel.

 

 

 

 

Leverextracten en vitB12 tekort

In dit tweede blog -ter gelegenheid van de B12 awareness week- een klein stukje over de behandeling van vitamine B12 tekort, zoals die in de jaren `30 van de vorig eeuw is ontwikkeld. Het was vooral de Amerikaanse internist William Murphy -verbonden aan de Harvard Medical School- die onderkende dat behandeling met leverextract wel eens een goed effect zou kunnen hebben. Er is een legendarisch filmpje, waarin de klachten die kunnen optreden bij vitB12 tekort, zoals neurologische klachten en bloedarmoede, worden toegelicht. Ook wordt hierin de behandeling met het eten van grote stukken lever vergeleken met de verfijnde behandeling met hooggezuiverd leverextract, waaruit de bestanddelen die niet nodig zijn zorgvuldig zijn gefilterd. Dit filmpje is in 1934 vertoond tijdens het uitreiken van de Nobelprijs aan o.a. George Minot en William Murphy.

Uit het filmpje: links: lever; midden: leverpoeder; rechts: hooggezuiverd leverextract in kleine ampulletjes

De video bestaat uit twee delen. In het 1e deel informatie over de hematologische en neurologische verschijnselen van vitB12 tekort, en de behandeling met lever, leverextract, en een geconcentreerd extract dat via een injectie in de spier wordt toegediend. In het 2e deel is er aandacht voor de effecten van de behandeling op de bloedarmoede, en het feit dat het geconcentreerde extract veel betere resultaten geeft dan het gewone extract of het eten van een halve pond lever per dag. In zijn rede bij de Nobelprijsuitreiking zegt Murphy; ” the injection intramuscularly of 3 cubic centimeters prepared from 100 grams of liver is equivalent in its effect to that of 5,000 grams of whole liver when taken perorally”.

In 2006 verscheen in het medische tijdschrift Blood een zgn. Editorial over deze heuglijke gebeurtenis, de uitreiking van de Nobelprijs, en werd ook een link geven waar het wereldberoemde filmpje te vinden is. Overigens zijn er later veel / meer onderzoekingen gedaan waaruit blijkt dat cobalamine injecties dé beste behandeling zijn van pernicieuze anemie en vitamine B12 tekort door een probleem met de opname van deze vitamine uit het voedsel. Helaas is in dit filmpje ook duidelijk zichtbaar dat inadequate of te late behandeling bij vitB12 tekort kan leiden tot permanente schade aan het zenuwstelsel.

Het artikel in Blood vindt u hier: https://ashpublications.org/blood/article/107/12/4970/129303/Liver-therapy-in-anemia-a-motion-picture-by

De link naar de uitreiking van de Nobelprijs aan Whipple, Minot en Murphy vindt u hier: https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1934/murphy/lecture/

De link naar het filmpje vindt u HIER. Mocht u niet direct het filmpje kunnen zien, kopieer dan de link en open deze in uw video-software, bv. de VLC media player of vergelijkbaar.