Literatuur vitamine B12

1. Healton EB, Savage DG, Brust JC, Garrett TJ, Lindenbaum J. Neurologic aspects of cobalamin deficiency. Medicine (Baltimore). 1991;70:229-245.

2. Stabler SP. Clinical practice. Vitamin B12 deficiency. N Engl J Med. 2013;368:149-160.

3. Stone RE, Spies TD. Vitamin B12 and subacute combined degeneration of the spinal cord. Int Z Vitaminforsch Beih. 1948;20:228-233.

4. Lindenbaum J, Healton EB, Savage DG, et al. Neuropsychiatric disorders caused by cobalamin deficiency in the absence of anemia or macrocytosis. N Engl J Med. 1988;318:1720-1728.

5. Zucker DK, Livingston RL, Nakra R, Clayton PJ. B12 deficiency and psychiatric disorders: case report and literature review. Biol Psychiatry. 1981;16:197-205.

6. Kim J, Kim H, Roh H, Kwon Y. Causes of hyperhomocysteinemia and its pathological significance. Arch Pharm Res. 2018;41:372-383.

7. Kim JM, Stewart R, Kim SW, Yang SJ, Shin IS, Yoon JS. Predictive value of folate, vitamin B12 and homocysteine levels in late-life depression. Br J Psychiatry. 2008;192:268-274.

8. Oberlin BS, Tangney CC, Gustashaw KA, Rasmussen HE. Vitamin B12 deficiency in relation to functional disabilities. Nutrients. 2013;5:4462-4475.

9. Hunt A, Harrington D, Robinson S. Vitamin B12 deficiency. BMJ. 2014;349:g5226.

10. Green R, Allen LH, Bjorke-Monsen AL, et al. Vitamin B12 deficiency. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17040.

11. Metz J. A high prevalence of biochemical evidence of vitamin B12 or folate deficiency does not translate into a comparable prevalence of anemia. Food Nutr Bull. 2008;29:S74-85.

12. den Elzen WP, Westendorp RG, Frolich M, de Ruijter W, Assendelft WJ, Gussekloo J. Vitamin B12 and folate and the risk of anemia in old age: the Leiden 85-Plus Study. Arch Intern Med. 2008;168:2238-2244.

13. Yildirim T, Yalcin A, Atmis V, et al. The prevalence of anemia, iron, vitamin B12, and folic acid deficiencies in community dwelling elderly in Ankara, Turkey. Arch Gerontol Geriatr. 2015;60:344-348.

14. Wong CW, Ip CY, Leung CP, Leung CS, Cheng JN, Siu CY. Vitamin B12 deficiency in the institutionalized elderly: A regional study. Exp Gerontol. 2015;69:221-225.

15. Solomon LR. Low Cobalamin Levels as Predictors of Cobalamin Deficiency: Importance of Comorbidities Associated with Increased Oxidative Stress. Am J Med. 2016;129:115 e119-115 e116.

16. Martin SS, Daya N, Lutsey PL, et al. Thyroid Function, Cardiovascular Risk Factors, and Incident Atherosclerotic Cardiovascular Disease: The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102:3306-3315.

17. Aparicio-Ugarriza R, Palacios G, Alder M, Gonzalez-Gross M. A review of the cut-off points for the diagnosis of vitamin B12 deficiency in the general population. Clin Chem Lab Med. 2015;53:1149-1159.

18. Solomon LR. Cobalamin-responsive disorders in the ambulatory care setting: unreliability of cobalamin, methylmalonic acid, and homocysteine testing. Blood. 2005;105:978-985; author reply 1137.

19. Roessler FC, Wolff S. Rapid healing of a patient with dramatic subacute combined degeneration of spinal cord: a case report. BMC Res Notes. 2017;10:18.

20. Dobson R, Alvares D. The difficulties with vitamin B12. Pract Neurol. 2016;16:308-311.

21. Hill MH, Flatley JE, Barker ME, et al. A vitamin B-12 supplement of 500 mug/d for eight weeks does not normalize urinary methylmalonic acid or other biomarkers of vitamin B-12 status in elderly people with moderately poor vitamin B-12 status. J Nutr. 2013;143:142-147.

22. Vugteveen I, Hoeksma M, Monsen AL, et al. Serum vitamin B12 concentrations within reference values do not exclude functional vitamin B12 deficiency in PKU patients of various ages. Mol Genet Metab. 2011;102:13-17.

23. Schrempf W, Eulitz M, Neumeister V, et al. Utility of measuring vitamin B12 and its active fraction, holotranscobalamin, in neurological vitamin B12 deficiency syndromes. J Neurol. 2011;258:393-401.

24. Herrmann W, Obeid R. Cobalamin deficiency. Subcell Biochem. 2012;56:301-322.

25. Vashi P, Edwin P, Popiel B, Lammersfeld C, Gupta D. Methylmalonic Acid and Homocysteine as Indicators of Vitamin B-12 Deficiency in Cancer. PloS one. 2016;11:e0147843.

26. Spence JD. Metabolic vitamin B12 deficiency: a missed opportunity to prevent dementia and stroke. Nutr Res. 2016;36:109-116.

27. Harrington DJ. Laboratory assessment of vitamin B12 status. J Clin Pathol. 2017;70:168-173.

28. Stabler SP, Marcell PD, Podell ER, Allen RH, Savage DG, Lindenbaum J. Elevation of total homocysteine in the serum of patients with cobalamin or folate deficiency detected by capillary gas chromatography-mass spectrometry. J Clin Invest. 1988;81:466-474.

29. Bailey RL, Durazo-Arvizu RA, Carmel R, et al. Modeling a methylmalonic acid-derived change point for serum vitamin B-12 for adults in NHANES. Am J Clin Nutr. 2013;98:460-467.

30. Iqbal N, Azar D, Yun YM, Ghausi O, Ix J, Fitzgerald RL. Serum methylmalonic acid and holotranscobalamin-II as markers for vitamin B12 deficiency in end-stage renal disease patients. Ann Clin Lab Sci. 2013;43:243-249.

31. Wolffenbuttel BHR, Wouters HJCM, Kootstra-Ros JE, et al. Relationship between vitB12, methylmalonic acid, homocysteine and haematologic parameters. (Submitted).

32. Ispir E, Serdar MA, Ozgurtas T, et al. Comparison of four automated serum vitamin B12 assays. Clin Chem Lab Med. 2015;53:1205-1213.

33. Graber JJ, Sherman FT, Kaufmann H, Kolodny EH, Sathe S. Vitamin B12-responsive severe leukoencephalopathy and autonomic dysfunction in a patient with “normal” serum B12 levels. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2010;81:1369-1371.

34. Sloan JL, Johnston JJ, Manoli I, et al. Exome sequencing identifies ACSF3 as a cause of combined malonic and methylmalonic aciduria. Nature Genetics. 2011;43:883-886.

35. Molloy AM, Pangilinan F, Mills JL, et al. A Common Polymorphism in HIBCH Influences Methylmalonic Acid Concentrations in Blood Independently of Cobalamin. Am J Hum Genet. 2016;98:869-882.

36. Carmel R, Parker J, Kelman Z. Genomic mutations associated with mild and severe deficiencies of transcobalamin I (haptocorrin) that cause mildly and severely low serum cobalamin levels. Br J Haematol. 2009;147:386-391.

37. Oussalah A, Besseau C, Chery C, et al. Helicobacter pylori serologic status has no influence on the association between fucosyltransferase 2 polymorphism (FUT2 461 G->A) and vitamin B-12 in Europe and West Africa. Am J Clin Nutr. 2012;95:514-521.

38. Surendran S, Adaikalakoteswari A, Saravanan P, Shatwaan IA, Lovegrove JA, Vimaleswaran KS. An update on vitamin B12-related gene polymorphisms and B12 status. Genes Nutr. 2018;13:2.

39. Velkova A, Diaz JEL, Pangilinan F, et al. The FUT2 secretor variant p.Trp154Ter influences serum vitamin B12 concentration via holo-haptocorrin, but not holo-transcobalamin, and is associated with haptocorrin glycosylation. Hum Mol Genet. 2017;26:4975-4988.

40. Nexo E, Hoffmann-Lucke E. Holotranscobalamin, a marker of vitamin B-12 status: analytical aspects and clinical utility. Am J Clin Nutr. 2011;94:359S-365S.

41. Heil SG, de Jonge R, de Rotte MC, et al. Screening for metabolic vitamin B12 deficiency by holotranscobalamin in patients suspected of vitamin B12 deficiency: a multicentre study. Ann Clin Biochem. 2012;49:184-189.

42. Herrmann W, Obeid R. Utility and limitations of biochemical markers of vitamin B12 deficiency. Eur J Clin Invest. 2013;43:231-237.

43. Fedosov SN. Biochemical markers of vitamin B12 deficiency combined in one diagnostic parameter: the age-dependence and association with cognitive function and blood hemoglobin. Clin Chim Acta. 2013;422:47-53.

44. Fedosov SN, Brito A, Miller JW, Green R, Allen LH. Combined indicator of vitamin B12 status: modification for missing biomarkers and folate status and recommendations for revised cut-points. Clin Chem Lab Med. 2015;53:1215-1225.

45. Hamilton MS, Blackmore S, Lee A. Possible cause of false normal B-12 assays. BMJ. 2006;333:654-655.

46. Yang DT, Cook RJ. Spurious elevations of vitamin B12 with pernicious anemia. N Engl J Med. 2012;366:1742-1743.

47. Scarpa E, Candiotto L, Sartori R, Radossi P, Maschio N, Tagariello G. Undetected vitamin B12 deficiency due to false normal assay results. Blood Transfus. 2013;11:627-629.

48. Wainwright P, Narayanan S, Cook P. False-normal vitamin B12 results in a patient with pernicious anaemia. Clin Biochem. 2015;48:1366-1367.

49. Carmel R, Agrawal YP. Failures of cobalamin assays in pernicious anemia. N Engl J Med. 2012;367:385-386.

50. Dickinson CJ. Does folic acid harm people with vitamin B12 deficiency? QJM. 1995;88:357-364.

51. Eisenbarth GS, Gottlieb PA. Autoimmune polyendocrine syndromes. N Engl J Med. 2004;350:2068-2079.

52. Van den Driessche A, Eenkhoorn V, Van Gaal L, De Block C. Type 1 diabetes and autoimmune polyglandular syndrome: a clinical review. Neth J Med. 2009;67:376-387.

53. Michels AW, Gottlieb PA. Autoimmune polyglandular syndromes. Nature reviews. Endocrinology. 2010;6:270-277.

54. Vrkljan AM, Pasalic A, Strinovic M, Peric B, Kruljac I, Mirosevc G. Coexistence of Addison’s Disease and Pernicious Anemia: Is the New Classification of Autoimmune Polyglandular Syndrome Appropriate? Acta Clin Croat. 2015;54:232-235.

55. Carmel R. Reassessment of the relative prevalences of antibodies to gastric parietal cell and to intrinsic factor in patients with pernicious anaemia: influence of patient age and race. Clin Exp Immunol. 1992;89:74-77.

56. Corcuff JB, Morel S, Georges A, de Bosredon K, Bordenave L. Do intrinsic factor antibodies assays provide univocal answers in Biermer’s disease? J Clin Lab Anal. 2008;22:337-339.

57. Berth M, Bonroy C, Guerti K, Uyttenbroeck W, Uytterhoeven M. Comparison of five commercially available ELISA kits for the determination of intrinsic factor antibodies in a vitamin B12 deficient adult population. Int J Lab Hematol. 2016;38:e12-14.

58. Khan S, Del-Duca C, Fenton E, et al. Limited value of testing for intrinsic factor antibodies with negative gastric parietal cell antibodies in pernicious anaemia. J Clin Pathol. 2009;62:439-441.

59. Nehra AK, Alexander JA, Loftus CG, Nehra V. Proton Pump Inhibitors: Review of Emerging Concerns. Mayo Clin Proc. 2018;93:240-246.

60. Miller JW. Proton Pump Inhibitors, H2-Receptor Antagonists, Metformin, and Vitamin B-12 Deficiency: Clinical Implications. Adv Nutr. 2018;9:511S-518S.

61. Out M, Kooy A, Lehert P, Schalkwijk CA, Stehouwer CDA. Long-term treatment with metformin in type 2 diabetes and methylmalonic acid: Post hoc analysis of a randomized controlled 4.3year trial. J Diabetes Complications. 2018;32:171-178.

62. Pennypacker LC, Allen RH, Kelly JP, et al. High prevalence of cobalamin deficiency in elderly outpatients. J Am Geriatr Soc. 1992;40:1197-1204.

63. Andres E, Affenberger S, Vinzio S, et al. Food-cobalamin malabsorption in elderly patients: clinical manifestations and treatment. Am J Med. 2005;118:1154-1159.

64. Rizzo G, Lagana AS, Rapisarda AM, et al. Vitamin B12 among Vegetarians: Status, Assessment and Supplementation. Nutrients. 2016;8.

65. Parrott J, Frank L, Rabena R, Craggs-Dino L, Isom KA, Greiman L. American Society for Metabolic and Bariatric Surgery Integrated Health Nutritional Guidelines for the Surgical Weight Loss Patient 2016 Update: Micronutrients. Surg Obes Relat Dis. 2017;13:727-741.

66. Kornerup LS, Hvas CL, Abild CB, Richelsen B, Nexo E. Early changes in vitamin B12 uptake and biomarker status following Roux-en-Y gastric bypass and sleeve gastrectomy. Clin Nutr. 2018.

67. Smelt HJ, Smulders JF, Said M, Nienhuijs SW, Boer AK. Improving Bariatric Patient Aftercare Outcome by Improved Detection of a Functional Vitamin B12 Deficiency. Obes Surg. 2016;26:1500-1504.

68. Morris N, Lynch K, Greenberg SA. Severe motor neuropathy or neuronopathy due to nitrous oxide toxicity after correction of vitamin B12 deficiency. Muscle Nerve. 2015;51:614-616.

69. Massey TH, Pickersgill TT, K JP. Nitrous oxide misuse and vitamin B12 deficiency. BMJ Case Rep. 2016;2016.

70. Buizert A, Sharma R, Koppen H. When the Laughing Stops: Subacute Combined Spinal Cord Degeneration Caused by Laughing Gas Use. J Addict Med. 2017;11:235-236.

71. Ferrand A, Siu VM, Rupar CA, et al. Biochemical and Hematologic Manifestations of Gastric Intrinsic Factor (GIF) Deficiency: A Treatable Cause of B12 Deficiency in the Old Order Mennonite Population of Southwestern Ontario. JIMD Rep. 2015;18:69-77.

72. Nashabat M, Maegawa G, Nissen PH, et al. Long-term Outcome of 4 Patients With Transcobalamin Deficiency Caused by 2 Novel TCN2 Mutations. J Pediatr Hematol Oncol. 2017;39:e430-e436.

73. Yildirim ZK, Nexo E, Rupar T, Buyukavci M. Seven Patients With Transcobalamin Deficiency Diagnosed Between 2010 and 2014: A Single-Center Experience. J Pediatr Hematol Oncol. 2017;39:38-41.

74. Zittan E, Preis M, Asmir I, et al. High frequency of vitamin B12 deficiency in asymptomatic individuals homozygous to MTHFR C677T mutation is associated with endothelial dysfunction and homocysteinemia. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007;293:H860-865.

75. Shiran A, Remer E, Asmer I, et al. Association of Vitamin B12 Deficiency with Homozygosity of the TT MTHFR C677T Genotype, Hyperhomocysteinemia, and Endothelial Cell Dysfunction. Isr Med Assoc J. 2015;17:288-292.

76. Al-Batayneh KM, Zoubi MSA, Shehab M, et al. Association between MTHFR 677C>T Polymorphism and Vitamin B12 Deficiency: A Case-control Study. J Med Biochem. 2018;37:141-147.

77. Molloy AM. Should vitamin B12 status be considered in assessing risk of neural tube defects? Ann N Y Acad Sci. 2018;1414:109-125.

78. Rogne T, Tielemans MJ, Chong MF, et al. Associations of Maternal Vitamin B12 Concentration in Pregnancy With the Risks of Preterm Birth and Low Birth Weight: A Systematic Review and Meta-Analysis of Individual Participant Data. Am J Epidemiol. 2017;185:212-223.

79. Willekens J, Hergalant S, Pourie G, et al. Wnt Signaling Pathways Are Dysregulated in Rat Female Cerebellum Following Early Methyl Donor Deficiency. Mol Neurobiol. 2018.

80. Gueant JL, Caillerez-Fofou M, Battaglia-Hsu S, et al. Molecular and cellular effects of vitamin B12 in brain, myocardium and liver through its role as co-factor of methionine synthase. Biochimie. 2013;95:1033-1040.

81. Schroder TH, Sinclair G, Mattman A, et al. Pregnant women of South Asian ethnicity in Canada have substantially lower vitamin B12 status compared with pregnant women of European ethnicity. Br J Nutr. 2017;118:454-462.

82. Yajnik CS, Deshpande SS, Jackson AA, et al. Vitamin B12 and folate concentrations during pregnancy and insulin resistance in the offspring: the Pune Maternal Nutrition Study. Diabetologia. 2008;51:29-38.

83. Krishnaveni GV, Hill JC, Veena SR, et al. Low plasma vitamin B12 in pregnancy is associated with gestational ‘diabesity’ and later diabetes. Diabetologia. 2009;52:2350-2358.

84. Rush EC, Katre P, Yajnik CS. Vitamin B12: one carbon metabolism, fetal growth and programming for chronic disease. Eur J Clin Nutr. 2014;68:2-7.

85. Obeid R, Murphy M, Sole-Navais P, Yajnik C. Cobalamin Status from Pregnancy to Early Childhood: Lessons from Global Experience. Adv Nutr. 2017;8:971-979.

86. Kvestad I, Hysing M, Shrestha M, et al. Vitamin B-12 status in infancy is positively associated with development and cognitive functioning 5 y later in Nepalese children. Am J Clin Nutr. 2017;105:1122-1131.

87. Demir N, Koc A, Ustyol L, Peker E, Abuhandan M. Clinical and neurological findings of severe vitamin B12 deficiency in infancy and importance of early diagnosis and treatment. J Paediatr Child Health. 2013;49:820-824.

88. Roman-Garcia P, Quiros-Gonzalez I, Mottram L, et al. Vitamin B(1)(2)-dependent taurine synthesis regulates growth and bone mass. J Clin Invest. 2014;124:2988-3002.

89. McKay JA, Groom A, Potter C, et al. Genetic and non-genetic influences during pregnancy on infant global and site specific DNA methylation: role for folate gene variants and vitamin B12. PloS one. 2012;7:e33290.

90. Carmel R. Mild transcobalamin I (haptocorrin) deficiency and low serum cobalamin concentrations. Clin Chem. 2003;49:1367-1374.

91. Scalabrino G, Buccellato FR, Veber D, Mutti E. New basis of the neurotrophic action of vitamin B12. Clin Chem Lab Med. 2003;41:1435-1437.

92. Scalabrino G. The multi-faceted basis of vitamin B12 (cobalamin) neurotrophism in adult central nervous system: Lessons learned from its deficiency. Prog Neurobiol. 2009;88:203-220.

93. Farvid MS, Homayouni F, Amiri Z, Adelmanesh F. Improving neuropathy scores in type 2 diabetic patients using micronutrients supplementation. Diabetes Res Clin Pract. 2011;93:86-94.

94. Talaei A, Siavash M, Majidi H, Chehrei A. Vitamin B12 may be more effective than nortriptyline in improving painful diabetic neuropathy. Int J Food Sci Nutr. 2009;60 Suppl 5:71-76.

95. Sun Y, Lai MS, Lu CJ. Effectiveness of vitamin B12 on diabetic neuropathy: systematic review of clinical controlled trials. Acta Neurol Taiwan. 2005;14:48-54.

96. Jayabalan B, Low LL. Vitamin B supplementation for diabetic peripheral neuropathy. Singapore Med J. 2016;57:55-59.

97. Scalabrino G, Veber D, Tredici G. Relationships between cobalamin, epidermal growth factor, and normal prions in the myelin maintenance of central nervous system. Int J Biochem Cell Biol. 2014;55:232-241.

98. Scalabrino G, Veber D, De Giuseppe R, Roncaroli F. Low levels of cobalamin, epidermal growth factor, and normal prions in multiple sclerosis spinal cord. Neuroscience. 2015;298:293-301.

99. Regland B, Andersson M, Abrahamsson L, Bagby J, Dyrehag LE, Gottfries CG. Increased concentrations of homocysteine in the cerebrospinal fluid in patients with fibromyalgia and chronic fatigue syndrome. Scand J Rheumatol. 1997;26:301-307.

100. Regland B, Forsmark S, Halaouate L, et al. Response to vitamin B12 and folic acid in myalgic encephalomyelitis and fibromyalgia. PloS one. 2015;10:e0124648.

101. Schloss JM, Colosimo M, Airey C, Vitetta L. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN) and vitamin B12 deficiency. Support Care Cancer. 2015;23:1843-1850.

102. Schloss J, Colosimo M. B Vitamin Complex and Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy. Curr Oncol Rep. 2017;19:76.

103. Zhang Y, Hodgson NW, Trivedi MS, et al. Decreased Brain Levels of Vitamin B12 in Aging, Autism and Schizophrenia. PloS one. 2016;11:e0146797.

104. Hendren RL, James SJ, Widjaja F, Lawton B, Rosenblatt A, Bent S. Randomized, Placebo-Controlled Trial of Methyl B12 for Children with Autism. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2016;26:774-783.

105. Brito A, Grapov D, Fahrmann J, et al. The Human Serum Metabolome of Vitamin B-12 Deficiency and Repletion, and Associations with Neurological Function in Elderly Adults. J Nutr. 2017.

106. More good news! Another step forward in B12 research. Accessed Dec 28, 2018

107. NHG-standpunt Diagnostiek van vitamine-B12-deficiëntie.

108. Vidal-Alaball J, Butler CC, Cannings-John R, et al. Oral vitamin B12 versus intramuscular vitamin B12 for vitamin B12 deficiency. Cochrane Database Syst Rev. 2005:CD004655.

109. Kuzminski AM, Del Giacco EJ, Allen RH, Stabler SP, Lindenbaum J. Effective treatment of cobalamin deficiency with oral cobalamin. Blood. 1998;92:1191-1198.

110. Hall CA, Begley JA, Green-Colligan PD. The availability of therapeutic hydroxocobalamin to cells. Blood. 1984;63:335-341.

111. Bolaman Z, Kadikoylu G, Yukselen V, Yavasoglu I, Barutca S, Senturk T. Oral versus intramuscular cobalamin treatment in megaloblastic anemia: a single-center, prospective, randomized, open-label study. Clin Ther. 2003;25:3124-3134.

112. Wang H, Li L, Qin LL, Song Y, Vidal-Alaball J, Liu TH. Oral vitamin B12 versus intramuscular vitamin B12 for vitamin B12 deficiency. Cochrane Database Syst Rev. 2018;3:CD004655.

113. Zerbe NF, Wagner BK. Use of vitamin B12 in the treatment and prevention of nitroprusside-induced cyanide toxicity. Crit Care Med. 1993;21:465-467.

114. Izumi Y, Kaji R. [Clinical trials of ultra-high-dose methylcobalamin in ALS]. Brain Nerve. 2007;59:1141-1147.

115. Jansen T, Romiti R, Kreuter A, Altmeyer P. Rosacea fulminans triggered by high-dose vitamins B6 and B12. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2001;15:484-485.

116. Ashar YK, Chang LJ, Wager TD. Brain Mechanisms of the Placebo Effect: An Affective Appraisal Account. Annu Rev Clin Psychol. 2017;13:73-98.

117. Eussen SJ, de Groot LC, Joosten LW, et al. Effect of oral vitamin B-12 with or without folic acid on cognitive function in older people with mild vitamin B-12 deficiency: a randomized, placebo-controlled trial. Am J Clin Nutr. 2006;84:361-370.

118. Almeida OP, Ford AH, Flicker L. Systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials of folate and vitamin B12 for depression. Int Psychogeriatr. 2015;27:727-737.

119. Volkov I, Rudoy I, Freud T, et al. Effectiveness of vitamin B12 in treating recurrent aphthous stomatitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Am Board Fam Med. 2009;22:9-16.

120. Mauro GL, Martorana U, Cataldo P, Brancato G, Letizia G. Vitamin B12 in low back pain: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2000;4:53-58.

121. Wolffenbuttel BHR, The many faces of cobalamin (vit B12) deficiency. Mayo Clin Proc IQO 2019.
Aan dit laatste artikel zijn alle bovenstaande publicaties ontleend.

VitB12: FUT2 en serum B12 waarde

Ultrakorte samenvatting van het wetenschappelijk artikel:
The FUT2 secretor variant p.Trp154Ter influences serum vitamin B12 concentration via holo-haptocorrin, but not holo-transcobalamin, and is associated with haptocorrin glycosylation
Te downloaden via:
Auteurs: Aneliya Velkova en collega’s, Medical Genomics and Metabolic Genetics Branch, National Human Genome Research Institute, Bethesda, MD 20892, USA, en enkele andere samenwerkende centra.

Over dit artikel was op twitter wat discussie. Ik heb getracht de belangrijkste conclusies kort samen te vatten. Op zich is dit namelijk een heel goed artikel,. Dat aantoont dat er erfelijke varianten in ons DNA zijn die het gehalte aan B12 in het bloed verhogen, maar dan het aan haptocorrine gebonden en dus de INACTIEVE vorm van vitamine B12.

Het artikel van Velkova toont aan dat een frequent voorkomende SNP (single nucloetide polymorphism, een enkelvoudige bouwsteen verandering in het DNA) in het gen voor FUT2, rs681343 (MAF, minor allele frequency 0.4 / 40%) is geassocieerd met HOGERE B12 waarden in het bloed, maar dan vooral het inactieve, aan haptocorrine gebonden B12. Dat betekent dus als je deze variant hebt, je zeg maar ‘van nature’ een hoger B12 gehalte in het bloed hebt, en je het werkelijke actieve B12 gehalte OVERSCHAT.

In de laatste alinea van de discussie vertellen de auteurs het zo evenwichtig mogelijk:
1. Deze veelvoorkomende variant kan een verklaring zijn, waarom mensen een B12 waarde boven de zogenaamde normaalwaarde van 140 pmol/l kunnen hebben, maar toch klachten hebben
2. serum B12 is ‘inadequate’ (referentie 42), en heeft een lage gevoeligheid en specificiteit voor het vaststellen van een B12 tekort (gegevens uit NHANES).
3. MMA (methylmalonzuur) en homocysteine kunnen worden gebruikt als biomarker, maar hebben een aantal nadelen (refs 44-48). Duur, verhoogd bij gestoorde nierfunctie, Homocysteine is ook verhoogd bij te laag foliumzuur. Bovendien, wij kennen een aantal mensen met erg laag B12 en tóch normaal MMA, zie de figuur hieronder, ons eigen werk in de LifeLines Cohort Studie hier in Noord NL.VitB12 en MMA zijn gemeten in het Klinisch Chemisch Laboratorium van het UMCG.
4. er zijn ook andere factoren dan de vitB12 serum waarde die de MMA spiegel beïnvloeden. Referentie 47 toont aan dat leeftijd, nierfunctie EN vitB12 waarde maar voor 16% de variatie in MMA spiegel verklaren. In werkelijkheid (wij hebben een deel van de NHANES data herberekend) verklaren serum B12 en nierfunctie maar 6-10% van de variatie van MMA spiegels. De meeste variatie (hoog/laag MMA gehalte) kunnen we dus niet goed verklaren.



VitB12: meten van B12 bij injecties





Al sinds het begin van de jaren ‘60 (dus zo’n 60 jaar geleden) weten we dat al direct na het geven van één injectie van vitamine B12 de waarde hiervan in het bloed flink zal stijgen. Kijk maar naar het plaatje hieronder, overgenomen uit een artikel uit 1961 van Amerikaanse onderzoekers (Glass en collega’s), waarin hydrocobalamine werd vergeleken met het ouderwetsere cyanocobalamine (dat was dus al in de jaren ’60 ouderwets 🙂 ). Het zijn oude artikelen, dus men heeft het over mµg/ml, oftewel ng/l. Zoals de onderzoekers schrijven, de testen werden gedaan bij mensen met een normaal of licht verlaagd vitamine B12 gehalte in het bloed. Zo’n 5 uur na de injectie was de B12 waarde bijna 60 keer zo hoog als de uitgangswaarde, en zelfs na 48 uur was de waarde in het bloed zo’n 14 x hoger dan de normale waarde in het bloed voorafgaand aan de injectie (dus ver boven de 3000 pmol/l, om het in de huidige eenheden te zeggen). Dat betekent ook dat zo’n bloedbepaling van B12 tijdens behandeling niets zegt over de effectiviteit ervan, of dat het doel van de behandeling al bereikt is.

Lagere dosering hydrocobamine
Een ander artikel, uit 1953, van twee Engelse onderzoekers (Mollin en Ross), beschrijft de effecten van lagere doseringen van vitamine B12 injecties, 40 mcg en 160 mcg. Zij vergeleken mensen met een B12 probleem met de resultaten van gezonde vrijwilligers. Zoals in de methoden beschreven: “The normal subjects studied were either healthy young doctors or patients in hospital fully convalescent from minor disorders.” In die tijd werd al flink wat inzet van jonge dokters voor de wetenschap verwacht, zoals u begrijpt! Een prachtige klinische studie, waaruit heel helder blijkt wat een B12 injectie doet met de waarde van B12 in het bloed (niets meer, niets minder). Ook hier een snelle stijging van de waarde in het bloed na de eerste injectie, maar een mens plast van de dosering B12 tenminste 60-80% weer binnen 24 uur uit, duidelijk te zien in het onderste deel van de figuur.

Heel precies gemeten??
Recent had ik gevraagd of één van mijn patiënten na zijn zesde B12 injectie bloed wilde laten prikken. Hij had bij het bloedonderzoek voorafgaande aan de start van de behandeling een verhoogde homocysteine waarde, en ik wilde weten hoe zijn verhoogde homocysteine waarde op alleen de B12 injecties (en nog geen foliumzuur suppletie) zou reageren. Helaas was die homocysteine waarde niet heel erg veranderd. Maar …… in het betreffende laboratorium (niet in mijn ziekenhuis, overigens!!) had men ook ongevraagd de vitamine B12 waarde gemeten. Het monster was bovendien nog iets van 50x verdund, dus ik kreeg een heel preciese uitslag! Die was iets hoger dan 42000 (twee-en-veertig-duizend) pmol/l. Een volstrekt onbelangrijk getal, want we behandelen niet het bloedgehalte van B12, we behandelen mensen met klachten, en één of enkele injecties helpen mensen niet op magische en ultrasnelle wijze van hun klachten af. Het toont alleen aan dat meten van het B12 gehalte in het bloed tijdens hydroxocabamine (B12) injectie behandeling niet zinvol is.


Tot slot:
Een mooie toevoeging kan nog geput worden uit een recent Amerikaans artikel. Hierin werd aangetoond dat het gehalte van B12 in de hersenen heel duidelijk lager is bij 60-plussers, in vergelijking met jonge mensen, en ook bij mensen met autisme en schizofrenie. Aangezien met het ouder worden de bloedspiegels van B12 veel minder sterk dalen dan die in het brein, laat dit onderzoek vooral ook zien hoe de spiegels van vitB12 in bloed en in zenuwweefsel nogal van elkaar kunnen verschillen. Mogelijk zit hier ook een deel van de verklaring waarom sommige patiënten met één injectie per 6-8 weken kunnen volstaan, en andere patiënten veel vaker een B12 injectie nodig hebben om optimaal te kunnen functioneren en presteren.
Voor meer informatie en nieuwsgierige lezers is dit de bron: Zhang et al, Decreased Brain Levels of Vitamin B12 in Aging, Autism and Schizophrenia. PLoS ONE 11(1): e0146797. doi:10.1371/journal.pone.0146797 (voor iedereen in te zien, open access).



VitB12: MMA als biomarker

Bij het onderzoek naar mogelijk bestaan van vitB12 tekort wordt vaak in het bloed het gehalte van de biomarker methylmalonzuur (MMA) bepaald. Idee is dat de spiegel van MMA het bestaan van tekort aan vitB12 op weefselniveau kan aantonen. De ratio hierachter is dat de omzetting van de stof methylmalonyl-CoA naar succinaat-CoA gebeurt door een enzym dat voor zijn werking afhankelijk is van de aanwezigheid van voldoende B12. Als er te weinig vitB12 is, is deze omzetting verstoord en hoopt zich te veel MMA in weefsel en bloed op. Een goede biomarker hoort robuust en reproduceerbaar te zijn. Gelden die kwalificaties ook voor de MMA bepaling, met andere woorden: is de bepaling van dag tot dag stabiel, en geeft steeds de zelfde uitslag?

Twee recente ervaringen:
De eerste persoon heeft een combinatie van type 1 diabetes, hypothyreoidie, vitiligo en atrofische gastritis met aantoonbare antistoffen tegen parietaal cellen. Om vast te stellen of zij ook B12 tekort heeft, laat haar internist B12 en MMA bepalen: de waarden zijn 217 voor B12, en 630 nmol/l voor MMA. Er wordt geen behandeling ingesteld, en drie maanden later worden de bepalingen nog een keer gedaan: de waarden zijn nu resp. 220 en 330 nmol/l. Zonder enige verandering is de MMA waarde gehalveerd.

De tweede persoon wordt verwezen vanwege een afwijkende MMA waarde. In een regionaal ziekenhuis werd bij een B12 waarde van 180 een MMA waarde van 3100 nmol/l gevonden. Bij herbepaling ruim 6 weken later in ons ziekenhuis was de B12 waarde 190, en de MMA 960 nmol/l. In de tussentijd is geen enkele behandeling ingezet.

Veel dokters hechten grote waarde aan de MMA uitslag. Sommigen stellen zelfs dat, als de MMA normaal is, er géén vitamine B12 tekort is. Dat is geheel ten onrechte; goed onderzoek heeft laten zien dat bij meer dan 30% van de mensen met een B12 waarde lager dan 140, de MMA toch normaal is. Dus als biomarker heeft de MMA bepaling enkele beperkingen. Daar komt nog bij dat de MMA waarde, zie beide bovengenoemde personen, erg variabel kan zijn van dag tot dag. Beoordeel de MMA waarde daarom met zorg !! Eigenlijk hebben we veel betere biomarkers nodig om vitB12 tekort goed te kunnen aantonen of uitsluiten.

Een goed onderzoek op dit gebied komt van prof. Herrmann uit Duitsland. Hij heeft in een groot aantal bloedmonsters, die voor diagnostiek naar zijn laboratorium werden gestuurd, zowel actief B12 (holoTC) als MMA gemeten. De resultaten zijn opmerkelijk: minder dan de helft van de mensen met een holoTc onder de 20 pmol/l, wat echt wel een teken is van vitB12 tekort, had een verhoogd MMA. Zie de figuur voor meer details.

De samenvatting van het onderzoek kunt u hier nalezen: Helaas staat het volledige artikel niet ‘open access’ op de website van het tijdschrift.

VitB12: vegetariërs

Evert heeft al enkele jaren een te langzaam werkende schildklier. Met euthyrox tabletjes netjes gereguleerd. Ook heeft hij een milde vorm van type 2 diabetes, waarvoor hij metformine gebruikt. Hij is vegetariër, en bij bloedcontrole blijkt de B12 spiegel in zijn bloed 195 pmol/l. Hij bespreekt met zijn huisarts dat B12 injecties noodzakelijk zijn, dat heeft hij zo op het internet gelezen. Klachten die bij vitB12 gebrek passen, heeft hij echter niet. Hij wil alleen het zekere voor het onzekere nemen. Na 10 weken injecteren (hierbij iedere week een injectie) wordt hij verwezen naar een specialist, want de vraag is “hoe nu verder?”. Hij heeft nog steeds geen klachten. Een diagnose m.b.t. B12 is al lang niet meer te stellen. Methylmalonzuur (MMA) en homocysteine (HCys), metingen die gebruikt worden om eventueel B12 tekort op weefselniveau aan te tonen, waren nooit gemeten, en zijn nu na alle injecties zinloos. Ook waren er via de ‘buitenbocht’ geen harde aanwijzingen voor een vitB12 opnameprobleem: antistoffen tegen pariëtale cellen en intrinsic factor zijn bij hem niet aantoonbaar in het bloed, zijn gastrine waarde is normaal, serum testen op coeliakie zijn negatief. Moet hij blijven injecteren?? Misschien was zijn B12 gehalte alleen maar laag, omdat hij als vegetariër te weinig binnen kreeg. Vlees is immers één van de belangrijkste bronnen voor B12. Mogelijk speelde het metformine gebruik nog een rol. Evert koos er zelf voor om met de injecties door te gaan, hij krijgt nu 1 x per maand een injectie. Het gaat hem prima.

Martha heeft een vergelijkbaar verhaal. Ook zij is vegetariër, en haar vitB12 gehalte is 326 pmol/l. Martha neemt regelmatig B12 tabletten om het tekort aan vitB12 in haar voeding op te nemen. Omdat zij toch wat vage klachten heeft, waaronder tintelingen in de vingers, besluiten wij om bij haar ook het gehalte aan methylmalonzuur te bepalen. Verrassenderwijs is dat verhoogd, 560 (normaal onder de 300). En bij aanvullend onderzoek blijken haar antistoffen tegen intrinsic factor positief. Al met al argumenten om te veronderstellen dat zij toch een opnameprobleem voor vitB12 heeft, en een tekort hiervan op weefselniveau. Om die reden begint zij met vitB12 injecties. Alle klachten verdwijnen in enkele weken. Twee jaar later krijgt zij klachten, zoals vermoeidheid, kouwelijkheid, obstipatie en komt zij 4 kg in gewicht aan. Bloedonderzoek bevestigt dat zij ook een te langzaam werkende schildklier heeft ontwikkeld De antistoffen tegen TPO, thyroid peroxidase, zijn positief. Diagnose: Hashimoto hypothyreoidie. Hypothyreoidie en vitB12 tekort gaan nogal eens hand-in-hand.

In de B12 problematiek kun je maar één keer een eerste indruk maken. Voor starten met injecties laten uitzoeken of je écht B12 tekort hebt. Overigens kan ook de MMA bepaling je in de steek laten: ik ken mensen met een serum B12 waarde van 50 en tóch een normaal MMA; daarover later meer. Maar misschien was het voor Evert helemaal niet verkeerd om met B12 suppletie te starten, ter voorkoming van problemen. Echter, bij mensen die prima B12 opnemen uit het voedsel, en dat geldt voor de meeste vegetariërs, kan dat uitstekend in tabletvorm.