VitB12, deel 5: MMA als biomarker

Bij het onderzoek naar mogelijk bestaan van vitB12 tekort wordt vaak in het bloed het gehalte van de biomarker methylmalonzuur (MMA) bepaald. Idee is dat de spiegel van MMA het bestaan van tekort aan vitB12 op weefselniveau kan aantonen. De ratio hierachter is dat de omzetting van de stof methylmalonyl-CoA naar succinaat-CoA gebeurt door een enzym dat voor zijn werking afhankelijk is van de aanwezigheid van voldoende B12. Als er te weinig vitB12 is, is deze omzetting verstoord en hoopt zich te veel MMA in weefsel en bloed op. Een goede biomarker hoort robuust en reproduceerbaar te zijn. Gelden die kwalificaties ook voor de MMA bepaling, met andere woorden: is de bepaling van dag tot dag stabiel, en geeft steeds de zelfde uitslag?

Twee recente ervaringen:
De eerste persoon heeft een combinatie van type 1 diabetes, hypothyreoidie, vitiligo en atrofische gastritis met aantoonbare antistoffen tegen parietaal cellen. Om vast te stellen of zij ook B12 tekort heeft, laat haar internist B12 en MMA bepalen: de waarden zijn 217 voor B12, en 630 nmol/l voor MMA. Er wordt geen behandeling ingesteld, en drie maanden later worden de bepalingen nog een keer gedaan: de waarden zijn nu resp. 220 en 330 nmol/l. Zonder enige verandering is de MMA waarde gehalveerd.

De tweede persoon wordt verwezen vanwege een afwijkende MMA waarde. In een regionaal ziekenhuis werd bij een B12 waarde van 180 een MMA waarde van 3100 nmol/l gevonden. Bij herbepaling ruim 6 weken later in ons ziekenhuis was de B12 waarde 190, en de MMA 960 nmol/l. In de tussentijd is geen enkele behandeling ingezet.

Veel dokters hechten grote waarde aan de MMA uitslag. Sommigen stellen zelfs dat, als de MMA normaal is, er géén vitamine B12 tekort is. Dat is geheel ten onrechte; goed onderzoek heeft laten zien dat bij meer dan 30% van de mensen met een B12 waarde lager dan 140, de MMA toch normaal is. Dus als biomarker heeft de MMA bepaling enkele beperkingen. Daar komt nog bij dat de MMA waarde, zie beide bovengenoemde personen, erg variabel kan zijn van dag tot dag. Beoordeel de MMA waarde daarom met zorg !! Eigenlijk hebben we veel betere biomarkers nodig om vitB12 tekort goed te kunnen aantonen of uitsluiten.

 

Meten is zweten

zweten photoWe roepen vaak ‘meten is weten’. Dat lijkt even correct als simpel. Maar is het dat ook? Voor een van mijn patiënten betekent het eerder ‘meten is zweten’.

Yvonne had al enkele jaren een te langzaam werkende schildklier en de ziekte van Addison, beide auto-immuunaandoeningen. Als dokters deftig willen doen, noemen zij dit een polyglandulair auto-immuun syndroom, een combinatie van meerdere auto-immuunaandoeningen. Er zijn nog veel meer van dit soort aandoeningen, zoals vitiligo (ontkleuring van delen van de huid, waardoor witte plekken ontstaan), pernicieuze bloedarmoede (veroorzaakt door vitamine B12-tekort), en type 1 diabetes. Om de kans op het ontstaan van bijvoorbeeld diabetes in te schatten, meten wij vaak in het bloed of er antistoffen zijn tegen de eilandjes van Langerhans.

Dat deden we ook bij Yvonne. Zij bleek inderdaad in haar bloed bepaalde antistoffen te hebben, de zogenaamde anti-GAD-antistoffen. Dit maakte de kans een stuk groter dat zij in de daarop volgende jaren type 1 diabetes zou ontwikkelen.
De afgelopen jaren ging het heel goed met haar en gelukkig ontwikkelde zij geen diabetes. Tijdens een van de consulten spraken wij daarover. Ze gaf toe dat zij eigenlijk helemaal niet zo gelukkig was met de kennis dat die antistoffen aantoonbaar waren in haar bloed. Telkens als zij wat meer dorst had of meer moest plassen, dacht zij dat nu eindelijk de diabetes de kop opstak. Dat bezorgde haar toch best veel stressklachten.

Er is steeds meer aandacht voor op de persoon toegesneden geneeskunde. We proberen beter te voorspellen wie ziek wordt, wie gezond blijft, en wie het best op welke behandelingen reageert. Personalized Medicine, of precisiegeneeskunde, heet dat. Aan de andere kant hebben we nog best een gebrek aan kennis. Om bij het voorbeeld van Yvonne te blijven, we weten dat meerdere auto-immuunaandoeningen gecombineerd kunnen voorkomen. Maar we weten eigenlijk niet hoe vaak dat precies gebeurt, omdat goede registraties ontbreken. En aan de andere kant is Yvonne het duidelijke voorbeeld dat het hebben van antistoffen niet altijd betekent dat je daarna ook de bijbehorende aandoening ontwikkelt.

Wij deden ooit ook een onderzoek naar verschillende methoden voor het meten van anti-TPO-antistoffen. Dat zijn antistoffen die betrokken zijn bij het ontstaan van hypothyreoïdie. Ook daaruit bleek dat de ene meetmethode bij mevrouw A wel antistoffen vond, en bij mevrouw B niet, en een andere methode juist het omgekeerde resultaat gaf.

We hebben nog veel te leren.

Deze tekst verscheen op 22 juni 2018 als column in het magazine Schild
(https://www.schildklier.nl/nieuws/43-nieuws/526-schild-magazine-juni-2018).

 

VitB12, deel 4: Hoe een simpele vitamine de wereld verdeelt

Zoals de @Farmahond recent op twitter schreef, niets levert zo veel emotie als de B12 problematiek. Zijn betoog onderstreepte hij (zij?) met de mededeling dat we mensen en hun klachten behandelen, niet getallen.

Een waar woord. Desalniettemin, huisartsen zien het aantal mensen met onbegrepen klachten, dat om o.a. een vitamine B12 bepaling vraagt, aanzienlijk toenemen. En in de dagelijkse praktijk zien we ook dat het aantal mensen met als officiële diagnose vitamine B12 tekort, met ‘alles erop en eraan’, duidelijk toeneemt. Dit zijn mensen met klachten en daarbij een verlaagd B12 gehalte en een verhoogd methylmalonzuur (MMA) of Homocysteine gehalte, en vaak antistoffen tegen parietale cellen of intrinsic factor. MMA en homocysteine zijn biomarkers, waarvan werd geloofd dat zij op weefselniveau een vitamine B12 tekort aantonen.

Er wordt tegenwoordig veel vaker getest of iemand vitamine B12 tekort heeft, en mede daardoor wordt dit bij méér mensen vastgesteld. Hebben we deze diagnose inderdaad de afgelopen jaren vaak, misschien wel te vaak, gemist? Of zijn wij als artsen toch een beetje onvolledig geweest door iedereen met een vitamine B12 spiegel van boven de 100 gezond te beschouwen. Veel dokters denken dat een normale MMA waarde het bewijs is dat er geen vitamine B12 tekort bestaat. Maar is dat wel terecht? Wij zien steeds vaker mensen bij wie de B12 waarde knallend laag is, zelfs onder de 50 pmol/l, maar die toch een normaal MMA gehalte hebben. Zo’n goede ‘verklikker’ voor het bestaan van vitB12 tekort is de MMA meting dus helemaal niet. Maar goed, als je nooit het MMA meet bij mensen met zo’n laag vitB12 gehalte, leer je dat dus nooit !

Jammer genoeg wordt bij het constateren van een lage vitB12 waarde vaak ‘ automatisch’ gestart met injecties of pillen, zonder goed onderzoek naar de gevolgen en de oorzaak te doen. Als na een paar injecties, of -nog erger- een handvol pillen iemand’s klachten niet voldoende verbeteren, wordt of de behandeling weer gestopt, of iemand doorverwezen naar een specialist. Maar goede diagnostiek is dan al niet meer mogelijk. Je kunt bij verdenking op vitB12 tekort maar een keer een eerste indruk maken. Iemand een paar injecties geven en dan doorverwijzen met de vraag “Is er vitB12 tekort’, is een ongelofelijke misser. En toch zie ik dit in de praktijk regelmatig. Eén verwijzer schreef het letterlijk: “Ik startte alvast met injecties, gaarne uw onderzoek.”

In Utrecht wil men een halt toeroepen aan de veronderstelde vitamine B12 hype door een project te starten waarin het aantal onnodige B12 bepalingen in de eerste lijn wordt teruggebracht, zie de afbeelding hierboven. Maar, hoe bepaal je bij wie je veilig een viB12 bepaling achterwege kan laten, en bij wie je door deze juist niet te doen de diagnose mist? Voorbeeld uit de praktijk: Mandy is 17 jaar, bij haar broer van 20 is recent vitamine B12 tekort vastgesteld. Mandy heeft zelf geen klachten, en doet het goed op school. Wel of niet een vitB12 waarde bepalen?? Wat denkt u? (het antwoord volgt aan het eind van dit blog)

Lees meer…

BIG5 Endocrinologie: nascholing voor huisartsen

Endocrinologische aandoeningen komen frequent voor in de samenleving en dus in uw huisartsenpraktijk. Nederland kent bijna een miljoen mensen met diabetes en ruim 500.000 mensen met een schildklieraandoening.

De eerste 2 edities van dit congres voor huisartsen op het gebied van endocriene aandoeningen (gehouden in november 2016 en november 2017) werden uitermate goed ontvangen, reden om dit congres jaarlijks te herhalen. In deze derde editie van “BIG5 Endocrinologie” bieden wij opnieuw uitgebreide informatie over het brede klinische spectrum van de meest belangrijke endocriene aandoeningen in de huisartsenpraktijk, te weten type 2 diabetes, schildklierziekten, botstofwisseling en osteoporose, B12 problematiek, aandoeningen die de vruchtbaarheid beïnvloeden of de stofwisseling beïnvloeden en bijnieraandoeningen.

In het plenaire programma staan we stil bij de achtergronden van dysfunctie van de schildklier en de behandeling van postmenopauzale osteoporose. Ook bespreken we de actuele inzichten in een belangrijk gebied van de kindergeneeskunde, te weten type 1 diabetes.

In de middag komen de overige onderwerpen aan de orde middels op de praktijk gerichte workshops waarin experts, zowel huisartsen als medisch specialisten, aan de hand van relevante casuïstiek met u de diepte in gaan en de belangrijkste aspecten van diagnostiek en behandeling bespreken. Na deze workshops bent u in staat om zelf, met een bredere klinische blik en pathofysiologisch inzicht, de diagnostiek en een deel van de behandeling/begeleiding van deze patiënten ter hand te nemen.

Wij hopen u op donderdag 13 september 2018 te mogen begroeten op de derde editie van het BIG5 Endocrinologie Congres in Hotel en Congrescentrum de ReeHorst te Ede.

Voor meer informatie: http://www.healthinvestment.nl/big5-congres-endocrinologie-in-de-huisartsenpraktijk/

 

Mijn zorgdroom over type 1 diabetes

“Zorgdromen aan de basis van verandering.
Als je de publieke opinie mag geloven zijn we terecht gekomen in een zorgnachtmerrie. Een nachtmerrie waar crisis onvermijdelijk is en het startpunt zal vormen van verandering. Wij geloven in dromen als basis voor verandering. Een collectieve zorgdroom omdat wij zien dat individuen met een dergelijke droom, met visie, lef en doorzettingsvermogen het verschil maken en samen de toekomst van de zorg vormgeven. Met het boek dat eind 2017 is verschenen willen de samenstellers de zorgdromen van Nederland een podium geven. Ambities van dromers die ondanks de uitdagingen waar we voor staan als zorgsysteem en zorgorganisaties, het dromen niet verleerd zijn en elke dag werken aan het realiseren ervan. Zorgdromen is een initiatief van Henk Pastoors (Nieuwe Zorg) en Philip J. Idenburg (BeBright).”

Hoe zag mijn eigen zorgdroom er uit?

Voor meer informatie, zie: www.zorgdromen.nl

 

Insuline neuritis

Oudere endocrinologen kennen nog heel goed het klinische beeld van de insuline neuritis. Overigens is dit een foute term, omdat de zenuwklachten (‘neuritis’) niet rechtstreeks door insuline veroorzaakt worden. Insuline neuritis ontstaat wanneer iemand met type 1 diabetes (of soms type 2 diabetes), die al langere tijd heel slecht is ‘ingesteld’ en hoge bloedglucose en HbA1c waarden heeft, ineens heel erg zijn of haar best gaat doen om de bloedglucose zo scherp mogelijk te regelen. De zenuwen, die al een langere tijd liggen te baden in een hoge glucose concentratie, en zich hiertegen wat beschermd hebben, raken ineens verstoken van glucose, een belangrijke brandstof. Ernstige neuropathische klachten, zoals tintelingen, branderig gevoel, heftige tot zeer heftige pijnklachten, zo ernstig zelfs dat mensen aan de morfine preparaten, of een combinatie van morfine met specifieke anti-neuropathie middelen ‘moeten’ om de pijn een beetje te onderdrukken. Meestal nemen de klachten na 1-2 jaar heel langzaam en geleidelijk af, en kunnen de medicijnen worden afgebouwd. Dit fenomeen kennen we nog iets beter in het kader van oogafwijkingen (retinopathie) bij type 1 diabetes, die kunnen toenemen als té snel de bloedglucose waarden verbeteren.

Je kunt je heel goed voorstellen dat iets dergelijks ook bij B12 tekort kan spelen. Mensen die lange tijd B12 tekort hebben gehad, en ineens met injecties beginnen, kunnen aanvankelijk zelfs een toename van hun klachten bemerken, toename van tintelingen, pijn, cognitieve stoornissen, die geleidelijk weer afnemen. Over dit fenomeen -ook wel beginverergering genoemd- kom je in de internationale medische literatuur niet zo heel veel tegen, maar ik vind de overeenkomsten met het fenomeen van de insuline neuritis frappant. In de praktijk zie ik bij 10-20% van de mensen met ernstig vitamine B12 tekort, die met injecties beginnen, deze beginverergering. Gelukkig duren deze klachten minder lang dan die van insuline neuritis, de meeste mensen zien na 2-8 weken hun klachten weer verminderen.

Rapid Glucose Control May Bring on Acute Nerve Pain: http://www.diabetes.org/research-and-practice/patient-access-to-research/rapid-glucose-control-may.html

Insulin Neuritis and Effect of Pregabalin: https://journals.lww.com/jcnmd/Abstract/2017/09000/Insulin_Neuritis_and_Effect_of_Pregabalin.1.aspx

Treatment Induced Neuropathy of Diabetes: Underrecognized But on the Rise? http://www.neurologytimes.com/diabetes/treatment-induced-neuropathy-diabetes-underrecognized-rise

Pernicious Anemia (Vitamin B-12 Deficiency): https://www.emedicinehealth.com/pernicious_anemia_vitamin_b-12_deficiency/article_em.htm

Treatment-Induced Neuropathy of Diabetes: https://link.springer.com/article/10.1007/s11892-017-0960-6

 

 

VitB12 feiten of fabels, deel 3: in een rolstoel.

In deze serie over vitamine B12 problematiek (dit is deel 3) deze keer een indringend verhaal.

Een quasi normaal vitB12 gehalte kostte mevrouw N. (55 jaar oud) bijna haar leven. Ik ken haar sinds begin 2016. Zij had al een paar jaar klachten, en die namen in de loop van de tijd toe. Pijn in de benen, problemen met lopen, het verlies van het gevoel in haar voeten. Er was al een paar keer bloedonderzoek gedaan, maar hierbij werden geen afwijkingen gevonden. Polyneuropathie zonder aantoonbare oorzaak, was het oordeel. Haar vitB12 gehalte was normaal, in de buurt van de 340 pmol/l. En zelfs toen zij in de loop van de tijd bloedarmoede kreeg, hielp dit niet om de juiste diagnose te stellen. Volgens het zogenaamde anemieprotocol werden een aantal aanvullende labmetingen gedaan. Haar ijzer gehalte was wat krap, en daar kreeg zij ijzertabletten voor. Haar vitB12 was al eerder getest, en werd nu opnieuw normaal bevonden (355 pmol/l). Haar vitB1, B6, foliumzuur waren alle normaal. Uiteindelijk kon zij helemaal niet meer lopen, en werd zij op de neurologie afdeling van een ziekenhuis opgenomen.

Er werd opnieuw uitgebreid bloedonderzoek verricht, en er werden foto’s gemaakt, waaronder een MRI van haar ruggenmerg. Hier werden duidelijke afwijkingen gezien, die het bestaan van afwijkingen in de achterstreng bevestigden (voor uitleg: zie https://nl.wikipedia.org/wiki/Achterstrengen). Dergelijke afwijkingen worden o.a. gezien bij symptomatisch vitB12 tekort.

 

Verstoring van de meting?

Hoe kan dat nu, want haar vitB12 waarden waren toch normaal? Dat mysterie werd gedeeltelijk opgelost toen de aanvullende bloeduitslagen beschikbaar kwamen: haar methylmalonzuur (MMA) was 21.000 (een-en-twintig-duizend! normaal lager dan 300), en het homocysteïne was 165 (normaal lager dan 12). Hiermee was onomstotelijk aangetoond dat zij zéér, zéér ernstig vitB12 tekort had.

Lees meer…

Over executieve functies bij type 2 diabetes

Het is leuk als medische informatie over de hele wereld verspreid wordt. Hier een korte samenvatting van een presentatie, die ik een jaar of 7 geleden hield op een medisch congres, over verstoringen van de cognitieve functies bij mensen met type 2 diabetes mellitus. Gegevens gebaseerd op de LifeLines Cohort Studie.

 

 

Comodo SSL

Categorieën

Bruce HR Wolffenbuttel


Our weekly journal