223.000, en tóch …

Mijn laatste column voor Schild. De afgelopen acht jaar heb ik op deze plaats aandacht besteed aan een aantal aspecten van de schildklier. Vaak ging het over Hashimoto, omdat daar én veel vragen over waren én veel over te vertellen valt. Soms ging het over Graves, een engerd die vaak terugkeert wanneer je hem niet verwacht.

De wetenschappelijke zoekmachine Pubmed bevat ruim 223.000 wetenschappelijke artikelen waarin de term ‘schildklier’ voorkomt. In een van de eerste artikelen (uit 1806) schrijft de Amerikaanse arts Benjamin Rush: ‘The design of the thyroid gland, I believe to be to defend the brain from the morbid effects of all those causes which determine the blood into it, with unusual force It is seated upon the anterior parts of the larynx, without producing any thing like a secreted liquor.’

Gelukkig kwam er in de daarop volgende 214 jaar heel wat meer en betere informatie beschikbaar over de ontwikkeling en het functioneren van de schildklier én over het ontstaan en de behandeling van schildklieraandoeningen. Helaas blijven ondanks het grote aantal publicaties nog héél veel vragen onbeantwoord. We weten nog steeds niet waarom tien procent van de mensen met hypothyreoïdie – ondanks goede substitutie – restklachten houdt. En waarom is de één met een TSH van 4 niet vooruit te branden en fietst de ander met dezelfde TSH-waarde fluitend vijftien kilometer naar haar werk? Hoe komt het dat auto-immuunziekten als Hashimoto of Graves, type 1 diabetes, vitamine B12-tekort, bijnierproblemen en coeliakie zo vaak samen voorkomen? Wat doet je immuunsysteem besluiten om op kruistocht te gaan, en valt het juist je schildklier, de bètacellen in je alvleesklier, je maagslijmvlies of je bijnier aan? Waarom krijgen sommige mensen met de ziekte van Graves ook ernstige oogklachten?

Er zijn de laatste jaren nieuwe, soms verrassend effectieve kankermedicijnen ontwikkeld die het immuunsysteem rechtstreeks beïnvloeden en zo de kanker te lijf gaan. Juist deze medicijnen (genaamd immuun-checkpointremmers*) kunnen de schildklier flink parten spelen. Via hun effect op het immuunsysteem kunnen ze leiden tot het ontstaan van nieuwe auto-immuunziekten, zoals Hashimoto of Graves, of schildklierontsteking, maar ook type 1 diabetes en hypofyseproblemen. Ze leren ons veel over de werking van het immuunsysteem en bieden uitzicht op nieuwe kennis over het ontstaan – en liever nog het voorkómen – van schildklieraandoeningen. Hopelijk leidt dat uiteindelijk tot goede antwoorden op bovengenoemde vragen en helpt het zo mede uw behandeling en kwaliteit van leven te verbeteren.

 

* Een mooi filmpje over de werking van immuun-checkpointremmer vindt U op: youtu.be/GIUu239FWMg

 
dit blog verscheen in het december 2020 nummer van Schild

 

 

 

Vitamine-B12-tekort

Een korte klinische samenvatting van een onderschat probleem.

Inleiding
De opname van cobalamine (vitamine B12) in het lichaam is complex. Onder invloed van maagzuur en pepsine, een eiwitsplitsend enzym, splitst cobalamine zich af van het eiwit waaraan het gebonden is, en wordt vervolgens gebonden aan haptocorrine, ook wel transcobalamine-I (TC-I) genoemd. In dd twaalfvingerige darm (het duodenum) wordt dit complex door alvleesklierenzymen afgebroken, en bindt cobalamine vervolgens aan intrinsic factor (IF), een stof die wordt geproduceerd in de maagwand door de zgn. pariëtale cellen van de maag. Het complex van IF en cobalamine wordt uiteindelijk in het laatste deel van de dunne darm (distale ileum) opgenomen in de darmcel, waarna IF van cobalamine wordt afgesplitst, en cobalamine vervolgens aan het bloed wordt afgegeven. Het cobalamine transport in de bloedbaan gebeurt voor 70-85% gebonden aan TC-I en voor 15-30% gekoppeld aan transcobalamine-II (TC-II). Alleen het aan TC-II gebonden cobalamine (in het bloed te meten als holoTC) kan via specifieke receptoren in de cellen van het lichaam worden opgenomen. Al met al is dit een complex proces, waar het op meerdere niveaus fout kan gaan.

Over het algemeen werd aangenomen dat de lever een cobalamine-voorraad bevat die voor 3-4 jaar voldoende is. Uit observaties in de praktijk bij mensen met vitamine-B12-tekort en na een bariatrische ingreep (gastric bypass) blijkt die periode veel korter. Prospectieve studies over het natuurlijk beloop van vitamine-B12-tekort zijn schaars. In epidemiologisch onderzoek zijn mensen geïdentificeerd met lage serum B12 spiegels maar zonder duidelijke symptomen. De fase waarin de serum b12 waarden laag zijn, maar iemand nog geen klachten heeft, kan dus best lang zijn.

(meer…)

Hypothyreoidie en zwangerschap

Iedere maand van 2021 schrijf ik een blog over de schildklier. We beginnen deze maand januari met Schildklier en zwangerschap. Daar krijgen we veel vragen over van vrouwen met hypothyreoidie die levothyroxine gebruiken. Kan ik de levothyroxine blijven gebruiken, moet ik vaker gecontroleerd worden etc.?

Het is van belang om goed voorbereid een zwangerschap in te gaan. Omdat in de eerste weken tot maanden de behoefte aan schildklierhormoon toeneemt, is het verstandig om direct bij vaststellen van een zwangerschap de dosering levothyroxine te verhogen. Dat is belangrijk voor een goede ontwikkeling van de zwangerschap, en o.a. de ontwikkeling van de hersenen van het kindje.

Op Internet is best wel veel informatie te vinden. Meestal gebruik ik de simpele lijst vermeld in de 1e-lijns richtlijnen van bv de NHG (Nederlands Huisartsen Genootschap). Deze lijst beschrijft stapsgewijs het beleid bij Hypothyreoïdie en zwangerschap, zoals terug te vinden in uitgebreidere vorm in de NHG standaard Schildklieraandoeningen:

1. Bepaal TSH-receptor-antistoffen bij aanvang van de zwangerschap.

2. Verhoog direct de dosis levothyroxine met 25% bij aanvang zwangerschap.

3. Afwezigheid TSH-R-antistoffen: controleer TSH en vrije T4 elke 4 weken, streefwaarde TSH 1 tot 2 mU/l.

4. Verhoog de dosering levothyroxine verder op geleide van TSH en vrije-T4-spiegel.

5. Verlaag de dosis direct na bevalling naar de dosis van vóór de zwangerschap, controleer TSH en vrije T4 na 6 weken.

6. Aanwezigheid TSH-R-antistoffen: verwijs naar de internist-endocrinoloog.

Kortom, simpel en doeltreffend. Maar er zijn wel een paar aanvullingen te maken. Vaak is één verhoging van de dosering schildklierhormoon voldoende, soms moet een tweede verhoging worden doorgevoerd. Na de 20e zwangerschapsweek verandert de dosering echter nauwelijks meer.

Je kunt je tevens afvragen of het advies om bij TSH-R-antistoffen te verwijzen naar een internist-endocrinoloog de beste stap is. Deze antistoffen zijn kenmerkend voor de ziekte van Graves, en kunnen nog lang nadat de Graves in remissie is gekomen blijven circuleren. Heel soms zijn zij aanwezig in het bloed bij vrouwen die hypothyreoïdie hebben, en nooit Graves hebben gehad. Deze TSH-receptor antistoffen kunnen de placenta passeren, en als de waarde van de antistoffen duidelijk verhoogd is, bij het kindje een te snel werkende schildklier veroorzaken. In principe wordt dat gemonitord door de gynaecoloog, en als er sprake is van een te snel werkende schildklier bij het nog ongeboren kindje, dan wordt de moeder (!) behandeld met medicijnen om zo indirect het kindje te behandelen. Maar daarover een andere keer meer.

Link: https://richtlijnen.nhg.org/standaarden/schildklieraandoeningen

LARS1 mutaties

Genotypic diversity and phenotypic spectrum of infantile liver failure syndrome type 1 due to variants in LARS1

Purpose: Biallelic variants in LARS1, coding for the cytosolic leucyl-tRNA synthetase, cause infantile liver failure syndrome 1 (ILFS1). Since its description in 2012, there has been no systematic analysis of the clinical spectrum and genetic findings.

Methods: Individuals with biallelic variants in LARS1 were included through an international, multicenter collaboration including novel and previously published patients. Clinical variables were analyzed and functional studies were performed in patient-derived fibroblasts.

Results: Twenty-five individuals from 15 families were ascertained including 12 novel patients with eight previously unreported variants. The most prominent clinical findings are recurrent elevation of liver transaminases up to liver failure and encephalopathic episodes, both triggered by febrile illness. Magnetic resonance image (MRI) changes during an encephalopathic episode can be consistent with metabolic stroke. Furthermore, growth retardation, microcytic anemia, neurodevelopmental delay, muscular hypotonia, and infection-related seizures are prevalent. Aminoacylation activity is significantly decreased in all patient cells studied upon temperature elevation in vitro.

Conclusion: ILFS1 is characterized by recurrent elevation of liver transaminases up to liver failure in conjunction with abnormalities of growth, blood, nervous system, and musculature. Encephalopathic episodes with seizures can occur independently from liver crises and may present with metabolic stroke.

Link: https://www.nature.com/articles/s41436-020-0904-4

 

Diabetes en polyfarmacie

Aim: To describe the prevalence and characteristics of polypharmacy in a Dutch cohort of individuals with type 2 diabetes.

Methods: We included people with type 2 diabetes from the Diabetes Pearl cohort, of whom 3886 were treated in primary care and 2873 in academic care (secondary/tertiary). With multivariable multinomial logistic regression analyses stratified for line of care, we assessed which sociodemographic, lifestyle and cardiometabolic characteristics were associated with moderate (5-9 medications) and severe polypharmacy (≥ 10 medications) compared with no polypharmacy (0-4 medications).

Results: Mean age was 63 ± 10 years, and 40% were women. The median number of daily medications was 5 (IQR 3-7) in primary care and 7 (IQR 5-10) in academic care. The prevalence of moderate and severe polypharmacy was 44% and 10% in primary care, and 53% and 29% in academic care respectively. Glucose-lowering and lipid-modifying medications were most prevalent. People with severe polypharmacy used a relatively large amount of other (i.e. non-cardiovascular and non-glucose-lowering) medication. Moderate and severe polypharmacy across all lines of care were associated with higher age, low educational level, more smoking, longer diabetes duration, higher BMI and more cardiovascular disease.

Conclusions: Severe and moderate polypharmacy are prevalent in over half of people with type 2 diabetes in primary care, and even more in academic care. People with polypharmacy are characterized by poorer cardiometabolic status. These results highlight the significance of polypharmacy in type 2 diabetes.

Het artikel staat al online.

Link: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1111/dme.14406

 

Vitamine B12 in NHANES

vitamin b12 injections photo

Vitamine B12 is een essentieel bestanddeel van onze voeding, het speelt een belangrijke rol bij vele processen in ons lichaam, zoals DNA synthese en DNA methylering, synthese van bloedcellen, en zenuwfunctie. Al jaren gaat men er van uit dat inname van vitamine B12 via tabletten of injecties een veilige behandeling is.

Toch verschijnen er zo nu en dan wetenschappelijke artikelen over de associatie / relatie tussen serum B12 spiegels en een iets grotere kans op ziektes, alhoewel een oorzakelijk verband nooit is aangetoond.

Wij wilden een beter antwoord op de vraag geven of er een verband is tussen verhoogde kans om te overlijden en de serum B12 waarde. Daarom startten wij een nieuw onderzoek, met het volgende doel:

Het bestuderen in de algemene bevolking van het Amerikaanse NHANES onderzoek van de  associatie (=relatie) tussen serum B12 waarden, en inname van vitamine-B12-bevattende supplementen, en de totale en cardiovasculaire sterfte, en sterfte al gevolg van kanker.

(meer…)

Diabetes en geslachtsverschillen

What is already known about this subject?

There is a growing body of evidence that type 2 dia-betes (T2D) is a stronger risk factor for cardiovascular complications in women than in men.

We aimed to evaluate sex differences in the levels of cardiometabolic risk factors, pharmacological treatment and achievement of treatment targets for hemoglobin A1c (HbA1c), systolic blood pressure (SBP) and low-density lipoprotein cholesterol (LDL-c), in a large, well-phenotyped cohort of Dutch individuals with T2D.

What are the new findings?

Women, especially those with lower and middle educational levels, had a substantially higher body mass index than men, while other cardiometabolic risk factors were highly comparable.

Women were more likely to receive antihypertensive medication in the presence of high cardiovascular disease risk and increased SBP, while no differences were found for glucose-lowering or lipid-lowering medication.

Dit artikel is natuurlijk Open Access gepubliceerd. Bron en meer informatie:

Link: https://drc.bmj.com/content/8/1/e001365

 

Macro-B12

De B12 awareness week van 2020, 3e blog.

Mensen die vitB12 injecties gebruiken, hebben in de regel een hoge waarde van B12 in het bloed. Soms wordt bij iemand de B12 spiegel in het bloed gemeten, en dan blijkt die verhoogd te zijn, zonder dat die persoon extra vitB12 slikt of injecteert. Wat dan?

Er zijn een aantal publicaties in de medische literatuur die laten zien dat dit kan komen doordat het vitB12 molecuul een binding aangaat met bepaalde antistoffen (immunoglobulines) in het bloed. Die antistoffen zijn van het type IgG of IgM. Als dat gebeurt, dan wordt dit macro-B12 genoemd. Een gekke term, want het B12 molecuul op zichzelf is niet ineens groot geworden. Dit soort verbindingen met IgG zijn niet uniek voor B12, zij kunnen ook bij andere eiwitten optreden zoals CPK (creatinephosphokinase) en prolactine (melkklierhormoon). We hebben eigenlijk geen idee waarom bij iemand dit soort verbindingen ontstaat.

(meer…)

Leverextracten en vitB12 tekort

In dit tweede blog -ter gelegenheid van de B12 awareness week- een klein stukje over de behandeling van vitamine B12 tekort, zoals die in de jaren `30 van de vorig eeuw is ontwikkeld. Het was vooral de Amerikaanse internist William Murphy -verbonden aan de Harvard Medical School- die onderkende dat behandeling met leverextract wel eens een goed effect zou kunnen hebben. Er is een legendarisch filmpje, waarin de klachten die kunnen optreden bij vitB12 tekort, zoals neurologische klachten en bloedarmoede, worden toegelicht. Ook wordt hierin de behandeling met het eten van grote stukken lever vergeleken met de verfijnde behandeling met hooggezuiverd leverextract, waaruit de bestanddelen die niet nodig zijn zorgvuldig zijn gefilterd. Dit filmpje is in 1934 vertoond tijdens het uitreiken van de Nobelprijs aan o.a. George Minot en William Murphy.

Uit het filmpje: links: lever; midden: leverpoeder; rechts: hooggezuiverd leverextract in kleine ampulletjes

De video bestaat uit twee delen. In het 1e deel informatie over de hematologische en neurologische verschijnselen van vitB12 tekort, en de behandeling met lever, leverextract, en een geconcentreerd extract dat via een injectie in de spier wordt toegediend. In het 2e deel is er aandacht voor de effecten van de behandeling op de bloedarmoede, en het feit dat het geconcentreerde extract veel betere resultaten geeft dan het gewone extract of het eten van een halve pond lever per dag. In zijn rede bij de Nobelprijsuitreiking zegt Murphy; ” the injection intramuscularly of 3 cubic centimeters prepared from 100 grams of liver is equivalent in its effect to that of 5,000 grams of whole liver when taken perorally”.

In 2006 verscheen in het medische tijdschrift Blood een zgn. Editorial over deze heuglijke gebeurtenis, de uitreiking van de Nobelprijs, en werd ook een link geven waar het wereldberoemde filmpje te vinden is. Overigens zijn er later veel / meer onderzoekingen gedaan waaruit blijkt dat cobalamine injecties dé beste behandeling zijn van pernicieuze anemie en vitamine B12 tekort door een probleem met de opname van deze vitamine uit het voedsel. Helaas is in dit filmpje ook duidelijk zichtbaar dat inadequate of te late behandeling bij vitB12 tekort kan leiden tot permanente schade aan het zenuwstelsel.

Het artikel in Blood vindt u hier: https://ashpublications.org/blood/article/107/12/4970/129303/Liver-therapy-in-anemia-a-motion-picture-by

De link naar de uitreiking van de Nobelprijs aan Whipple, Minot en Murphy vindt u hier: https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1934/murphy/lecture/

De link naar het filmpje vindt u HIER. Mocht u niet direct het filmpje kunnen zien, kopieer dan de link en open deze in uw video-software, bv. de VLC media player of vergelijkbaar.

 

 

 

 

De ontdekking van vitamine B12

Deze week is het de B12 awareness week. Ter gelegenheid daarvan post ik een aantal korte blogs.

Deze eerste gaat over de geschiedenis. In 2012 is een artikel verschenen van drs John Scott en Anne Molloy, waarin deze in detail uit de doeken wordt gedaan. Dit artikel verscheen in een fraai nummer van het tijdschrift ‘Annals of Nutrition and Metabolism’, waarin de geschiedenis van de ontdekking van vele vitamines werd beschreven. Voor een overzicht, zie deze link: https://www.karger.com/Journal/Issue/257413

Belangrijkste hoogtepunten zijn geweest:

  1. De beschrijving van de vermoedelijk eerste patiënt met deze aandoening, waarschijnlijk al in 1824 door James Scarth Combe, een chirurg in Edinburgh; de patiënt overleed helaas, ondanks alle behandelingen die in die tijd mogelijk waren. Bij autopsie wordt een sterk afwijkende maag gevonden, die wordt omschreven als dun, zonder duidelijke bloedvaten, en bijna doorzichtig; de eerste beschrijving van wat wij nu ‘atrofische gastritis’ noemen.
  2. De vervolg-beschrijvingen van o.a. Thomas Addison (in 1855) en Anton Biermer, die in 1872 in totaal 15 mensen beschreef die vermoedelijk aan deze aandoening leden, en hieraan overleden
  3. De eerste proeven met leverextracten door George Minot en William Murphy om de ziekte te behandelen, nadat de behandeling met een kilo rauwe of gekookte lever per dag toch wel door patiënten slecht werd verdragen
  4. De oplossing van de structuur van vitamine B12 door Dorothy Hodgkin rond 1954
  5. De fabricage van het thans bekende preparaat hydroxocobalamine, met zijn fantastisch mooie rode kleur, in het begin van de jaren 60 van de vorige eeuw.

In het artikel van Scott en Anne Molloy leest u er alles over. Warm aanbevolen.

Een foto van de obelisk, het graf van James Scarth Combe en zijn vrouw Thomson, vindt u hier: https://www.findagrave.com/memorial/151539828/james-scarth-combe

U vindt het volledige artikel van Scott en Molloy helaas niet publiek-beschikbaar op de website van het tijdschrift, maar wel hier: https://www.jstor.org/stable/48508238

 

Switchen van schildklier preparaat niet verstandig

Background: Patients with primary hypothyroidism are treated with levothyroxine (LT4) to normalize their serum thyrotropin (TSH). Finding the optimal dosage is a long-lasting process, and a small change can have major impact. Currently, limited data are available on the impact of dose-equivalent substitution between brands. This study aimed to determine the effect of the shortage of the LT4 brand Thyrax® in the Netherlands and the resulting dose-equivalent switch to another brand on plasma TSH concentrations in a large cohort of patients.

Methods: Observational cohort study. Two registries representative for the Dutch population containing prescription and laboratory test data: the Nivel Primary Care Database and the PHARMO Database Network. Patients using at least 25 μg Thyrax daily for one year or longer were included. Two cohorts were formed: a switch cohort consisting of patients who switched from Thyrax to an alternative brand, and a Thyrax cohort including patients who continued to use Thyrax. Patients in the switch cohort did switch from Thyrax to a different brand of LT4 in 2016 and had two consecutive TSH measurements on the same dose of LT4, one before and one 6 weeks after the switch. Patients in the Thyrax cohort had two consecutive TSH measurements on the same dose of Thyrax that were 6 weeks apart.

Results: In the Thyrax cohort, 19% of euthyroid patients using ≤100 μg had a TSH level outside the reference range at the subsequent measurement compared with 24% in the switch cohort (p < 0.0001). For patients using >100 μg Thyrax, these figures were 24% and 63%, respectively (p < 0.0001). Furthermore, patients using >50 μg Thyrax were four to five times more likely to become hyperthyroid after a dose-equivalent switch to a different brand compared with patients who stayed on Thyrax.

Conclusions: In euthyroid patients continuing the LT4 product Thyrax at the same dose, TSH was out of range in 19-24% at least 6 weeks later. A dose-equivalent switch from Thyrax to other LT4 brands induced biochemical signs of overdosing in an even larger proportion (24-63%) of patients. The results indicate that a dose-equivalent LT4 brand switch may necessitate a dose adjustment in a large number of patients.

Het volledige artikel vindt u hier: https://www.liebertpub.com/doi/abs/10.1089/thy.2019.0414