AGEs en veroudering

Mijn voordracht van 28 april 2014 over de wetenschappelijke zoektocht naar medicamenten die AGEs kunnen remmen of afbreken.

De lezing vond plaats in Amsterdam, naar aanleiding van de verschijning van het boek ‘Het anti-AGE-dieet’ van Helen Vlassara.

Nitisinone in alkaptonurie

Alkaptonuria (AKU, OMIM 203500) is a rare congenital disorder caused by a deficiency of the enzyme homogentisate-1,2,-dioxygenase. The long-term consequences of AKU are joint problems, cardiac valve abnormalities and renal problems. Landmark intervention studies with nitisinone 10 mg daily, suppressing an upstream enzyme activity, demonstrated its beneficial effects in AKU patients with established complications, which usually start to develop in the fourth decade. Lower dose of nitisinone in the range of 0.2-2 mg daily will already reduce urinary homogentisic acid (uHGA) excretion by > 90%, which may prevent AKU-related complications earlier in the course of the disease while limiting the possibility of side-effects related to the increase of plasma tyrosine levels caused by nitisinone. Future preventive studies should establish the lowest possible dose for an individual patient, the best age to start treatment and also collect evidence to which level uHGA excretion should be reduced to prevent complications.

Het volledige artikel kunt u downloaden van: https://ojrd.biomedcentral.com/track/pdf/10.1186/s13023-021-01977-0.pdf

 

 

Voorspellen van type 2 diabetes

In het zgn. Lifelines onderzoek bekeken wij een groep van potentiële risicofactoren voor het ontwikkelen van type 2 diabetes en de toepasbaarheid van deze risicofactoren in het voorspellen van type 2 diabetes in de dagelijkse praktijk.

Allereerst hebben we een omgevingsbrede associatie studiemethode (EWAS) gebruikt waarin we hebben gekeken naar de associaties tussen 134 verschillende variabelen en het ontwikkelen van type 2 diabetes. Daaruit bleken 63 variabelen significant geassocieerd te zijn met type 2 diabetes. Ondanks dat veel van deze risicofactoren al eerder omschreven zijn in de medische literatuur, vonden we -naar ons beste weten- niet eerder gerapporteerde associaties voor variabelen over kwaliteit van leven en bepaalde medicatie (bijvoorbeeld maagbeschermers, anti-astma medicijnen). De variabele HbA1c voorspelde het grootste risico op het krijgen van type 2 diabetes. Het risico wat veroorzaakt wordt door het verhogen van het HbA1c met één standaarddeviatie (+0.31%) is grofweg vergelijkbaar met een toename van 0.53 mmol/l in glucose.

Sommige variabelen zoals BMI, HDL-cholesterol en urinezuur hadden een toename van twee standaarddeviaties nodig om hetzelfde risico te voorspellen als HbA1c. De meeste andere variabelen moesten een onmogelijke hoeveelheid toenemen om tot hetzelfde risico te komen.

Nu we wisten welke individuele risicofactoren het krijgen van type 2 diabetes voorspellen, wilden we kijken welke van deze variabelen kunnen samenwerken om het risico zo goed mogelijk te voorspellen. Dit deden we door een zogenaamde Machine Learning benadering toe te passen. We zagen dat correlaties tussen risicofactoren over het algemeen bescheiden waren. De risicofactoren die sterker met elkaar correleerden hadden vaak een vergelijkbare fysiologische oorsprong (zoals BMI en buikomvang). Daarentegen waren er slechts een handvol variabelen geschikt om ziekterisico onafhankelijk van elkaar te voorspellen; de andere risicofactoren waren min of meer inwisselbaar. Dit werd bevestigd toen we de variabelen één voor één aan een model toevoegden: na in totaal vier risicofactoren was het model verzadigd. Dit betekent dat het toevoegen van andere risicofactoren niet zorgde voor een betere voorspelling van het ontwikkelen van type 2 diabetes.

Behalve glucose en HbA1c waren andere variabelen waarvoor invasieve methoden zoals bloedafname nodig zijn niet bijdragend aan het model. Naast deze twee variabelen voorspelde alleen het hebben van een positieve familiegeschiedenis voor diabetes een uniek stukje ziekte-ontwikkeling. Daarnaast zagen we dat ondanks dat een variabele al in een model was toegevoegd, de kracht van de voorspelling kon variëren op basis van de variabelen die daarna werden toegevoegd.

Het volledige onderzoek vindt u hier: https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00125-021-05419-1

 

 

Graves

Het is lange tijd de gewoonte geweest om bepaalde bevindingen bij lichamelijk onderzoek of ziekten te vernoemen naar degene, de arts of de onderzoeker die (verondersteld) de eerste was die de aandoening heeft beschreven in de medische literatuur. Zo kennen we de ziekte van Hashimoto, vernoemd naar de Japanse onderzoeker (werkzaam begin 20e eeuw in Duitsland), die als een van de eersten hierover heeft geschreven.

En het struma van Riedel. De chirurg dr. Riedel uit Jena presenteerde op een congres in Berlijn in 1896 twee mensen met deze aandoening, één van hen was door hem geopereerd in het jaar 1883 (zie mijn column in Schild december 2013, https://www.gmed.nl/riedel/).

Ook de ziekte van Graves zal de meeste lezers van deze website bekend voorkomen. Wat minder bekend is, is dat de Engelse arts Parry in 1786 de eerste was die deze aandoening heeft vermeld in de geschiedenis. Voor zover bekend is deze beschrijving echter nooit in de ‘officiële’ medische literatuur gepubliceerd. In 1802 volgde een beschrijving door de Italiaanse chirurg Flajani, tijden lang de persoonlijke arts van paus Pius VI. Volgens de overlevering zou de allereerste beschrijving van de combinatie van een vergrote schildklier en oogklachten al dateren uit de 12e eeuw, beschreven door de Perzische arts Al-Jurjani, zo’n 700 jaar eerder dan de Engelse arts Robert Graves, naar wie de aandoening uiteindelijk is vernoemd.

 

 

Betrouwbare informatie .. ?

Op het moment dat je vragen hebt over de beste behandeling van je schildklier aandoening, is het advies ‘google maar even of je wat informatie kunt vinden’ niet wat je wilt horen. Je hebt vragen over wat er nu precies aan de hand is, wat de volgende stap in het onderzoek is, en welke alternatieven er zijn als het gaat om de behandeling. Is het erfelijk, heeft het gevolgen voor een volgende zwangerschap? “Ik heb alle klachten van een te snel werkende schildklier, maar mijn waarden zijn normaal”. “Ik gebruik een halve blauwe thyrax (= 12.5 mcg, red.), en nog voel ik me zo moe”. “Ik wil cytomel gebruiken, maar mijn endocrinoloog (die nota bene in een academisch ziekenhuis werkt) vindt dat helemaal niets”.

Aan de andere kant moeten we toegeven: je vindt heel veel antwoorden op de vragen, die je tegenwoordig als patiënt of bijna patiënt hebt, wel op internet. Voor iedere aandoening is er wel een -al dan niet besloten- groep op Facebook te vinden. Maar hoe weet je nu wat betrouwbare en wat niet betrouwbare informatie is.

Het is de afgelopen maanden nog eens klip en klaar duidelijk geworden dat het moeilijk is om objectieve informatie over de beste bescherming tegen het corona virus te vinden, in deze wereld van desinformatie, van hackers, van gepolariseerde meningen, van mensen die de waarheid toedekken en van mensen die de waarheid verdraaien, maar ook van tekortkomingen in de wetenschap. Wel of geen mondkapje, wel of geen afstand houden, wel of geen aerosolen die je kunnen besmetten, meningen die veranderen, meningen die verschillen.

Het is gelukkig iets gemakkelijker om goede informatie over aandoeningen van de schildklier te vinden. U kunt bv. op de website van SON (www.schildklier.nl) terecht. Hier vindt u veel informatie op het gebied van de schildklier. Wat u hier nog niet zo veel vindt, zijn verwijzingen naar webpagina’s of blogs van uw ‘lotgenoten’, mensen met een schildklier aandoening die hier niet alleen veel van af weten maar die ook betrouwbare informatie verzamelen. Als voorbeeld van een fantastische bron voor informatie: https://schildkliertje.blogspot.com/. Laura is de beheerder van ‘Schildkliertje’. Zij schrijft dat zij geen arts is, maar wel te maken heeft gehad met ‘schildkliergedoe’. De disclaimer op haar website is duidelijk: “De informatie op Schildkliertje is niet geschikt voor (zelf-)diagnose of behandeling. Bezoekers wordt geadviseerd altijd tijdig een arts te raadplegen bij vragen of bij klachten en symptomen die aanleiding kunnen geven tot aanvullende onderzoeken, diagnose of medische hulp.” Op mijn eigen website staat een vergelijkbare zin. Terecht. Voor persoonlijk en op maat gesneden advies moet je bij je behandelaar zijn. Maar wat nu als die arts je juist weer adviseert om maar een beetje te googelen??? Voor vragen aan lotgenoten kun je o.a. terecht op het Schildklierforum: https://www.schildklier-forum.nl/ (van de zelfde beheerder). Op moment van schrijven van deze blog staan daar meer dan 30.000 berichten over de diverse schildklier aandoeningen. Maar let op, niemand is hetzelfde, en wat voor de één werkt of klopt, werkt of klopt niet voor een ander.

Een veel gehoorde vraag is: “Ik heb last van …… is dat ook een schildklier symptoom?” Alle medische boeken geven een lijst van klachten bij schildklieraandoeningen. Maar lang niet iedereen heeft de zelfde symptomen. Bij de ziekte van Graves is één van de meest gehoorde klachten ‘afvallen’. Toch zijn er mensen met Graves, die op moment van de diagnose 3 kilo zwáárder waren geworden. De klachten van te langzaam werkende schildklier zijn onder andere vermoeidheid, kouwelijkheid, haaruitval, en toename van het gewicht. Toch wordt bij ruim de helft van de mensen met hypothyreoïdie de diagnose bij toeval gesteld. “Ja”, zei ooit een jonge vrouw tegen mij, “ik was wel iets moe, en had het wat sneller koud, maar het was december en het sneeuwde zelfs een beetje toen ik bloed ging prikken. Verder voelde ik me prima.” Toch was haar TSH 190 mU/l, en de schildklierhormoon waarde T4 in het bloed zeer sterk verlaagd.

Men moet zich realiseren dat de verschillen tussen mensen groot kunnen zijn. Neem nu de reactie van mensen op de combinatie behandeling van T4 en T3. In een eerder blog in het magazine Schild schreef ik daar al over, zie: https://www.gmed.nl/combinatie/. “Sommige mensen meldden bij combinatie behandeling een geweldige vooruitgang (‘ik heb mijn leven weer terug’, ‘in plaats van de hele dag op de bank liggen kan ik weer aan het werk’), maar anderen stopten na 2-3 maanden vanwege de bijwerkingen, of merkten geen verschil in effect.” Toch schrijft de richtlijn voor huisartsen: “Een combinatiebehandeling van levothyroxine met liothyronine (T3) wordt niet aanbevolen. Er zijn geen voordelen aangetoond boven behandeling met alleen levothyroxine en gegevens over de veiligheid op lange termijn ontbreken.” Maar lees ook eens aandachtig de casusbeschrijving van dr. Lankhaar en collega’s over één van haar patiënten, u vindt dit artikel hier: https://docplayer.nl/15658176-Hypothyreoidie-en-bewegingsintolerantie-een-casusbeschrijving.html. Ik citeer: “Vanwege aanhoudende restklachten besloot haar internist om in november 2008 over te gaan op een combinatietherapie van 162,5 mcg levothyroxine en 2x 6,25 mcg liothyronine per dag. Binnen een maand namen concentratieproblemen en energiegebrek in haar werkzaamheden af en binnen een half jaar kon zij haar trainingsomvang van kracht- en duurtraining met submaximale intensiteit verhogen naar 6 uur per week, verdeeld over 4 trainingssessies.” Een mooie beschrijving van succesvolle combinatie-behandeling.

Ook is het belangrijk om te weten dat het best wel lang kan duren voordat resultaten uit wetenschappelijk onderzoek ook terecht komen in de richtlijnen voor behandeling. Nogal wat mensen met een schildklier aandoening volgen de medische literatuur, op de eerder genoemde websites kunt u daar meerdere voorbeelden van vinden. Dan wordt een nieuwe behandeling of een variant van een behandeling gerapporteerd, maar deze is nog niet in de richtlijnen terug te vinden. Zo’n richtlijn wordt in de regel iedere 3-5 a 6 jaar vernieuwd, met de laatste inzichten uit de medische literatuur. En voordat dan iedereen kennis heeft genomen van de aanpassingen, én deze ook in de dagelijkse praktijk heeft verwerkt, daar gaat ook wel enige tijd overheen. Niet alle medische artikelen hebben evenveel waarde, daarover schrijf ik een andere keer méér…

 

 

223.000, en tóch …

Mijn laatste column voor Schild. De afgelopen acht jaar heb ik op deze plaats aandacht besteed aan een aantal aspecten van de schildklier. Vaak ging het over Hashimoto, omdat daar én veel vragen over waren én veel over te vertellen valt. Soms ging het over Graves, een engerd die vaak terugkeert wanneer je hem niet verwacht.

De wetenschappelijke zoekmachine Pubmed bevat ruim 223.000 wetenschappelijke artikelen waarin de term ‘schildklier’ voorkomt. In een van de eerste artikelen (uit 1806) schrijft de Amerikaanse arts Benjamin Rush: ‘The design of the thyroid gland, I believe to be to defend the brain from the morbid effects of all those causes which determine the blood into it, with unusual force It is seated upon the anterior parts of the larynx, without producing any thing like a secreted liquor.’

Gelukkig kwam er in de daarop volgende 214 jaar heel wat meer en betere informatie beschikbaar over de ontwikkeling en het functioneren van de schildklier én over het ontstaan en de behandeling van schildklieraandoeningen. Helaas blijven ondanks het grote aantal publicaties nog héél veel vragen onbeantwoord. We weten nog steeds niet waarom tien procent van de mensen met hypothyreoïdie – ondanks goede substitutie – restklachten houdt. En waarom is de één met een TSH van 4 niet vooruit te branden en fietst de ander met dezelfde TSH-waarde fluitend vijftien kilometer naar haar werk? Hoe komt het dat auto-immuunziekten als Hashimoto of Graves, type 1 diabetes, vitamine B12-tekort, bijnierproblemen en coeliakie zo vaak samen voorkomen? Wat doet je immuunsysteem besluiten om op kruistocht te gaan, en valt het juist je schildklier, de bètacellen in je alvleesklier, je maagslijmvlies of je bijnier aan? Waarom krijgen sommige mensen met de ziekte van Graves ook ernstige oogklachten?

Er zijn de laatste jaren nieuwe, soms verrassend effectieve kankermedicijnen ontwikkeld die het immuunsysteem rechtstreeks beïnvloeden en zo de kanker te lijf gaan. Juist deze medicijnen (genaamd immuun-checkpointremmers*) kunnen de schildklier flink parten spelen. Via hun effect op het immuunsysteem kunnen ze leiden tot het ontstaan van nieuwe auto-immuunziekten, zoals Hashimoto of Graves, of schildklierontsteking, maar ook type 1 diabetes en hypofyseproblemen. Ze leren ons veel over de werking van het immuunsysteem en bieden uitzicht op nieuwe kennis over het ontstaan – en liever nog het voorkómen – van schildklieraandoeningen. Hopelijk leidt dat uiteindelijk tot goede antwoorden op bovengenoemde vragen en helpt het zo mede uw behandeling en kwaliteit van leven te verbeteren.

 

* Een mooi filmpje over de werking van immuun-checkpointremmer vindt U op: youtu.be/GIUu239FWMg

 
dit blog verscheen in het december 2020 nummer van Schild

 

 

 

Vitamine-B12-tekort

Een korte klinische samenvatting van een onderschat probleem.

Inleiding
De opname van cobalamine (vitamine B12) in het lichaam is complex. Onder invloed van maagzuur en pepsine, een eiwitsplitsend enzym, splitst cobalamine zich af van het eiwit waaraan het gebonden is, en wordt vervolgens gebonden aan haptocorrine, ook wel transcobalamine-I (TC-I) genoemd. In dd twaalfvingerige darm (het duodenum) wordt dit complex door alvleesklierenzymen afgebroken, en bindt cobalamine vervolgens aan intrinsic factor (IF), een stof die wordt geproduceerd in de maagwand door de zgn. pariëtale cellen van de maag. Het complex van IF en cobalamine wordt uiteindelijk in het laatste deel van de dunne darm (distale ileum) opgenomen in de darmcel, waarna IF van cobalamine wordt afgesplitst, en cobalamine vervolgens aan het bloed wordt afgegeven. Het cobalamine transport in de bloedbaan gebeurt voor 70-85% gebonden aan TC-I en voor 15-30% gekoppeld aan transcobalamine-II (TC-II). Alleen het aan TC-II gebonden cobalamine (in het bloed te meten als holoTC) kan via specifieke receptoren in de cellen van het lichaam worden opgenomen. Al met al is dit een complex proces, waar het op meerdere niveaus fout kan gaan.

Over het algemeen werd aangenomen dat de lever een cobalamine-voorraad bevat die voor 3-4 jaar voldoende is. Uit observaties in de praktijk bij mensen met vitamine-B12-tekort en na een bariatrische ingreep (gastric bypass) blijkt die periode veel korter. Prospectieve studies over het natuurlijk beloop van vitamine-B12-tekort zijn schaars. In epidemiologisch onderzoek zijn mensen geïdentificeerd met lage serum B12 spiegels maar zonder duidelijke symptomen. De fase waarin de serum b12 waarden laag zijn, maar iemand nog geen klachten heeft, kan dus best lang zijn.

(meer…)

Hypothyreoidie en zwangerschap

Iedere maand van 2021 schrijf ik een blog over de schildklier. We beginnen deze maand januari met Schildklier en zwangerschap. Daar krijgen we veel vragen over van vrouwen met hypothyreoidie die levothyroxine gebruiken. Kan ik de levothyroxine blijven gebruiken, moet ik vaker gecontroleerd worden etc.?

Het is van belang om goed voorbereid een zwangerschap in te gaan. Omdat in de eerste weken tot maanden de behoefte aan schildklierhormoon toeneemt, is het verstandig om direct bij vaststellen van een zwangerschap de dosering levothyroxine te verhogen. Dat is belangrijk voor een goede ontwikkeling van de zwangerschap, en o.a. de ontwikkeling van de hersenen van het kindje.

Op Internet is best wel veel informatie te vinden. Meestal gebruik ik de simpele lijst vermeld in de 1e-lijns richtlijnen van bv de NHG (Nederlands Huisartsen Genootschap). Deze lijst beschrijft stapsgewijs het beleid bij Hypothyreoïdie en zwangerschap, zoals terug te vinden in uitgebreidere vorm in de NHG standaard Schildklieraandoeningen:

1. Bepaal TSH-receptor-antistoffen bij aanvang van de zwangerschap.

2. Verhoog direct de dosis levothyroxine met 25% bij aanvang zwangerschap.

3. Afwezigheid TSH-R-antistoffen: controleer TSH en vrije T4 elke 4 weken, streefwaarde TSH 1 tot 2 mU/l.

4. Verhoog de dosering levothyroxine verder op geleide van TSH en vrije-T4-spiegel.

5. Verlaag de dosis direct na bevalling naar de dosis van vóór de zwangerschap, controleer TSH en vrije T4 na 6 weken.

6. Aanwezigheid TSH-R-antistoffen: verwijs naar de internist-endocrinoloog.

Kortom, simpel en doeltreffend. Maar er zijn wel een paar aanvullingen te maken. Vaak is één verhoging van de dosering schildklierhormoon voldoende, soms moet een tweede verhoging worden doorgevoerd. Na de 20e zwangerschapsweek verandert de dosering echter nauwelijks meer.

Je kunt je tevens afvragen of het advies om bij TSH-R-antistoffen te verwijzen naar een internist-endocrinoloog de beste stap is. Deze antistoffen zijn kenmerkend voor de ziekte van Graves, en kunnen nog lang nadat de Graves in remissie is gekomen blijven circuleren. Heel soms zijn zij aanwezig in het bloed bij vrouwen die hypothyreoïdie hebben, en nooit Graves hebben gehad. Deze TSH-receptor antistoffen kunnen de placenta passeren, en als de waarde van de antistoffen duidelijk verhoogd is, bij het kindje een te snel werkende schildklier veroorzaken. In principe wordt dat gemonitord door de gynaecoloog, en als er sprake is van een te snel werkende schildklier bij het nog ongeboren kindje, dan wordt de moeder (!) behandeld met medicijnen om zo indirect het kindje te behandelen. Maar daarover een andere keer meer.

Link: https://richtlijnen.nhg.org/standaarden/schildklieraandoeningen

LARS1 mutaties

Genotypic diversity and phenotypic spectrum of infantile liver failure syndrome type 1 due to variants in LARS1

Purpose: Biallelic variants in LARS1, coding for the cytosolic leucyl-tRNA synthetase, cause infantile liver failure syndrome 1 (ILFS1). Since its description in 2012, there has been no systematic analysis of the clinical spectrum and genetic findings.

Methods: Individuals with biallelic variants in LARS1 were included through an international, multicenter collaboration including novel and previously published patients. Clinical variables were analyzed and functional studies were performed in patient-derived fibroblasts.

Results: Twenty-five individuals from 15 families were ascertained including 12 novel patients with eight previously unreported variants. The most prominent clinical findings are recurrent elevation of liver transaminases up to liver failure and encephalopathic episodes, both triggered by febrile illness. Magnetic resonance image (MRI) changes during an encephalopathic episode can be consistent with metabolic stroke. Furthermore, growth retardation, microcytic anemia, neurodevelopmental delay, muscular hypotonia, and infection-related seizures are prevalent. Aminoacylation activity is significantly decreased in all patient cells studied upon temperature elevation in vitro.

Conclusion: ILFS1 is characterized by recurrent elevation of liver transaminases up to liver failure in conjunction with abnormalities of growth, blood, nervous system, and musculature. Encephalopathic episodes with seizures can occur independently from liver crises and may present with metabolic stroke.

Link: https://www.nature.com/articles/s41436-020-0904-4

 

Diabetes en polyfarmacie

Aim: To describe the prevalence and characteristics of polypharmacy in a Dutch cohort of individuals with type 2 diabetes.

Methods: We included people with type 2 diabetes from the Diabetes Pearl cohort, of whom 3886 were treated in primary care and 2873 in academic care (secondary/tertiary). With multivariable multinomial logistic regression analyses stratified for line of care, we assessed which sociodemographic, lifestyle and cardiometabolic characteristics were associated with moderate (5-9 medications) and severe polypharmacy (≥ 10 medications) compared with no polypharmacy (0-4 medications).

Results: Mean age was 63 ± 10 years, and 40% were women. The median number of daily medications was 5 (IQR 3-7) in primary care and 7 (IQR 5-10) in academic care. The prevalence of moderate and severe polypharmacy was 44% and 10% in primary care, and 53% and 29% in academic care respectively. Glucose-lowering and lipid-modifying medications were most prevalent. People with severe polypharmacy used a relatively large amount of other (i.e. non-cardiovascular and non-glucose-lowering) medication. Moderate and severe polypharmacy across all lines of care were associated with higher age, low educational level, more smoking, longer diabetes duration, higher BMI and more cardiovascular disease.

Conclusions: Severe and moderate polypharmacy are prevalent in over half of people with type 2 diabetes in primary care, and even more in academic care. People with polypharmacy are characterized by poorer cardiometabolic status. These results highlight the significance of polypharmacy in type 2 diabetes.

Het artikel staat al online.

Link: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1111/dme.14406