Literatuur over B12

Er worden heel veel wetenschappelijke artikelen geschreven. Onderstaand een lijst met relevante artikelen op het gebied van cobalamine, achtergronden, studies, behandelaspecten, etc. De meeste van deze artikelen zijn in het public domain en te achterhalen / downloaden via de betreffende uitgever. Een goede bron om verder te zoeken naar andere referenties vormt PubMed:

  1. Healton EB, Savage DG, Brust JC, Garrett TJ, Lindenbaum J. Neurologic aspects of cobalamin deficiency. Medicine (Baltimore) 1991;70:229-45.
  2. Stabler SP. Clinical practice. Vitamin B12 deficiency. N Engl J Med 2013;368:149-60.
  3. Stone RE, Spies TD. Vitamin B12 and subacute combined degeneration of the spinal cord. Int Z Vitaminforsch Beih 1948;20:228-33.
  4. Zucker DK, Livingston RL, Nakra R, Clayton PJ. B12 deficiency and psychiatric disorders: case report and literature review. Biol Psychiatry 1981;16:197-205.
  5. Kim JM, Stewart R, Kim SW, Yang SJ, Shin IS, Yoon JS. Predictive value of folate, vitamin B12 and homocysteine levels in late-life depression. Br J Psychiatry 2008;192:268-74.
  6. Oberlin BS, Tangney CC, Gustashaw KA, Rasmussen HE. Vitamin B12 deficiency in relation to functional disabilities. Nutrients 2013;5:4462-75.
  7. Hunt A, Harrington D, Robinson S. Vitamin B12 deficiency. BMJ 2014;349:g5226.
  8. Metz J. A high prevalence of biochemical evidence of vitamin B12 or folate deficiency does not translate into a comparable prevalence of anemia. Food Nutr Bull 2008;29:S74-85.
  9. den Elzen WP, Westendorp RG, Frolich M, de Ruijter W, Assendelft WJ, Gussekloo J. Vitamin B12 and folate and the risk of anemia in old age: the Leiden 85-Plus Study. Arch Intern Med 2008;168:2238-44.
  10. Yildirim T, Yalcin A, Atmis V, et al. The prevalence of anemia, iron, vitamin B12, and folic acid deficiencies in community dwelling elderly in Ankara, Turkey. Arch Gerontol Geriatr 2015;60:344-8.
  11. Solomon LR. Low Cobalamin Levels as Predictors of Cobalamin Deficiency: Importance of Comorbidities Associated with Increased Oxidative Stress. Am J Med 2016;129:115 e9- e16.
  12. Aparicio-Ugarriza R, Palacios G, Alder M, Gonzalez-Gross M. A review of the cut-off points for the diagnosis of vitamin B12 deficiency in the general population. Clin Chem Lab Med 2015;53:1149-59.
  13. Solomon LR. Cobalamin-responsive disorders in the ambulatory care setting: unreliability of cobalamin, methylmalonic acid, and homocysteine testing. Blood 2005;105:978-85; author reply 1137.
  14. Roessler FC, Wolff S. Rapid healing of a patient with dramatic subacute combined degeneration of spinal cord: a case report. BMC Res Notes 2017;10:18.
  15. Dobson R, Alvares D. The difficulties with vitamin B12. Pract Neurol 2016;16:308-11.
  16. Vugteveen I, Hoeksma M, Monsen AL, et al. Serum vitamin B12 concentrations within reference values do not exclude functional vitamin B12 deficiency in PKU patients of various ages. Mol Genet Metab 2011;102:13-7.
  17. Schrempf W, Eulitz M, Neumeister V, et al. Utility of measuring vitamin B12 and its active fraction, holotranscobalamin, in neurological vitamin B12 deficiency syndromes. J Neurol 2011;258:393-401.
  18. Herrmann W, Obeid R. Cobalamin deficiency. Subcell Biochem 2012;56:301-22.
  19. Vashi P, Edwin P, Popiel B, Lammersfeld C, Gupta D. Methylmalonic Acid and Homocysteine as Indicators of Vitamin B-12 Deficiency in Cancer. PloS one 2016;11:e0147843.
  20. Spence JD. Metabolic vitamin B12 deficiency: a missed opportunity to prevent dementia and stroke. Nutr Res 2016;36:109-16.
  21. Harrington DJ. Laboratory assessment of vitamin B12 status. J Clin Pathol 2017;70:168-73.
  22. Bailey RL, Durazo-Arvizu RA, Carmel R, et al. Modeling a methylmalonic acid-derived change point for serum vitamin B-12 for adults in NHANES. Am J Clin Nutr 2013;98:460-7.
  23. Iqbal N, Azar D, Yun YM, Ghausi O, Ix J, Fitzgerald RL. Serum methylmalonic acid and holotranscobalamin-II as markers for vitamin B12 deficiency in end-stage renal disease patients. Ann Clin Lab Sci 2013;43:243-9.
  24. Graber JJ, Sherman FT, Kaufmann H, Kolodny EH, Sathe S. Vitamin B12-responsive severe leukoencephalopathy and autonomic dysfunction in a patient with “normal” serum B12 levels. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010;81:1369-71.
  25. Nexo E, Hoffmann-Lucke E. Holotranscobalamin, a marker of vitamin B-12 status: analytical aspects and clinical utility. Am J Clin Nutr 2011;94:359S-65S.
  26. Heil SG, de Jonge R, de Rotte MC, et al. Screening for metabolic vitamin B12 deficiency by holotranscobalamin in patients suspected of vitamin B12 deficiency: a multicentre study. Ann Clin Biochem 2012;49:184-9.
  27. Herrmann W, Obeid R. Utility and limitations of biochemical markers of vitamin B12 deficiency. Eur J Clin Invest 2013;43:231-7.
  28. Devalia V. Diagnosing vitamin B-12 deficiency on the basis of serum B-12 assay. BMJ 2006;333:385-6.
  29. Hamilton MS, Blackmore S, Lee A. Possible cause of false normal B-12 assays. BMJ 2006;333:654-5.
  30. Yang DT, Cook RJ. Spurious elevations of vitamin B12 with pernicious anemia. N Engl J Med 2012;366:1742-3.
  31. Scarpa E, Candiotto L, Sartori R, Radossi P, Maschio N, Tagariello G. Undetected vitamin B12 deficiency due to false normal assay results. Blood Transfus 2013;11:627-9.
  32. Wainwright P, Narayanan S, Cook P. False-normal vitamin B12 results in a patient with pernicious anaemia. Clin Biochem 2015;48:1366-7.
  33. Dickinson CJ. Does folic acid harm people with vitamin B12 deficiency? QJM 1995;88:357-64.
  34. Eisenbarth GS, Gottlieb PA. Autoimmune polyendocrine syndromes. N Engl J Med 2004;350:2068-79.
  35. Van den Driessche A, Eenkhoorn V, Van Gaal L, De Block C. Type 1 diabetes and autoimmune polyglandular syndrome: a clinical review. Neth J Med 2009;67:376-87.
  36. Michels AW, Gottlieb PA. Autoimmune polyglandular syndromes. Nature reviews Endocrinology 2010;6:270-7.
  37. Vrkljan AM, Pasalic A, Strinovic M, Peric B, Kruljac I, Mirosevc G. Coexistence of Addison’s Disease and Pernicious Anemia: Is the New Classification of Autoimmune Polyglandular Syndrome Appropriate? Acta Clin Croat 2015;54:232-5.
  38. Carmel R. Reassessment of the relative prevalences of antibodies to gastric parietal cell and to intrinsic factor in patients with pernicious anaemia: influence of patient age and race. Clin Exp Immunol 1992;89:74-7.
  39. Corcuff JB, Morel S, Georges A, de Bosredon K, Bordenave L. Do intrinsic factor antibodies assays provide univocal answers in Biermer’s disease? J Clin Lab Anal 2008;22:337-9.
  40. Berth M, Bonroy C, Guerti K, Uyttenbroeck W, Uytterhoeven M. Comparison of five commercially available ELISA kits for the determination of intrinsic factor antibodies in a vitamin B12 deficient adult population. Int J Lab Hematol 2016;38:e12-4.
  41. Khan S, Del-Duca C, Fenton E, et al. Limited value of testing for intrinsic factor antibodies with negative gastric parietal cell antibodies in pernicious anaemia. J Clin Pathol 2009;62:439-41.
  42. Nehra AK, Alexander JA, Loftus CG, Nehra V. Proton Pump Inhibitors: Review of Emerging Concerns. Mayo Clin Proc 2018;93:240-6.
  43. Pennypacker LC, Allen RH, Kelly JP, et al. High prevalence of cobalamin deficiency in elderly outpatients. J Am Geriatr Soc 1992;40:1197-204.
  44. Andres E, Affenberger S, Vinzio S, et al. Food-cobalamin malabsorption in elderly patients: clinical manifestations and treatment. Am J Med 2005;118:1154-9.
  45. Rizzo G, Lagana AS, Rapisarda AM, et al. Vitamin B12 among Vegetarians: Status, Assessment and Supplementation. Nutrients 2016;8.
  46. Parrott J, Frank L, Rabena R, Craggs-Dino L, Isom KA, Greiman L. American Society for Metabolic and Bariatric Surgery Integrated Health Nutritional Guidelines for the Surgical Weight Loss Patient 2016 Update: Micronutrients. Surg Obes Relat Dis 2017;13:727-41.
  47. Kornerup LS, Hvas CL, Abild CB, Richelsen B, Nexo E. Early changes in vitamin B12 uptake and biomarker status following Roux-en-Y gastric bypass and sleeve gastrectomy. Clin Nutr 2018.
  48. Smelt HJ, Smulders JF, Said M, Nienhuijs SW, Boer AK. Improving Bariatric Patient Aftercare Outcome by Improved Detection of a Functional Vitamin B12 Deficiency. Obes Surg 2016;26:1500-4.
  49. Morris N, Lynch K, Greenberg SA. Severe motor neuropathy or neuronopathy due to nitrous oxide toxicity after correction of vitamin B12 deficiency. Muscle Nerve 2015;51:614-6.
  50. Massey TH, Pickersgill TT, K JP. Nitrous oxide misuse and vitamin B12 deficiency. BMJ Case Rep 2016;2016.
  51. Buizert A, Sharma R, Koppen H. When the Laughing Stops: Subacute Combined Spinal Cord Degeneration Caused by Laughing Gas Use. J Addict Med 2017;11:235-6.
  52. Surendran S, Adaikalakoteswari A, Saravanan P, Shatwaan IA, Lovegrove JA, Vimaleswaran KS. An update on vitamin B12-related gene polymorphisms and B12 status. Genes Nutr 2018;13:2.
  53. Molloy AM. Should vitamin B12 status be considered in assessing risk of neural tube defects? Ann N Y Acad Sci 2018;1414:109-25.
  54. Rogne T, Tielemans MJ, Chong MF, et al. Associations of Maternal Vitamin B12 Concentration in Pregnancy With the Risks of Preterm Birth and Low Birth Weight: A Systematic Review and Meta-Analysis of Individual Participant Data. Am J Epidemiol 2017;185:212-23.
  55. Yajnik CS, Deshpande SS, Jackson AA, et al. Vitamin B12 and folate concentrations during pregnancy and insulin resistance in the offspring: the Pune Maternal Nutrition Study. Diabetologia 2008;51:29-38.
  56. Krishnaveni GV, Hill JC, Veena SR, et al. Low plasma vitamin B12 in pregnancy is associated with gestational ‘diabesity’ and later diabetes. Diabetologia 2009;52:2350-8.
  57. Rush EC, Katre P, Yajnik CS. Vitamin B12: one carbon metabolism, fetal growth and programming for chronic disease. Eur J Clin Nutr 2014;68:2-7.
  58. Carmel R. Mild transcobalamin I (haptocorrin) deficiency and low serum cobalamin concentrations. Clin Chem 2003;49:1367-74.
  59. Farvid MS, Homayouni F, Amiri Z, Adelmanesh F. Improving neuropathy scores in type 2 diabetic patients using micronutrients supplementation. Diabetes Res Clin Pract 2011;93:86-94.
  60. Talaei A, Siavash M, Majidi H, Chehrei A. Vitamin B12 may be more effective than nortriptyline in improving painful diabetic neuropathy. Int J Food Sci Nutr 2009;60 Suppl 5:71-6.
  61. Sun Y, Lai MS, Lu CJ. Effectiveness of vitamin B12 on diabetic neuropathy: systematic review of clinical controlled trials. Acta Neurol Taiwan 2005;14:48-54.
  62. Jayabalan B, Low LL. Vitamin B supplementation for diabetic peripheral neuropathy. Singapore Med J 2016;57:55-9.
  63. Schloss JM, Colosimo M, Airey C, Vitetta L. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN) and vitamin B12 deficiency. Support Care Cancer 2015;23:1843-50.
  64. Schloss J, Colosimo M. B Vitamin Complex and Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy. Curr Oncol Rep 2017;19:76.
  65. Zhang Y, Hodgson NW, Trivedi MS, et al. Decreased Brain Levels of Vitamin B12 in Aging, Autism and Schizophrenia. PloS one 2016;11:e0146797.
  66. Hendren RL, James SJ, Widjaja F, Lawton B, Rosenblatt A, Bent S. Randomized, Placebo-Controlled Trial of Methyl B12 for Children with Autism. J Child Adolesc Psychopharmacol 2016;26:774-83.
  67. NHG-standpunt Diagnostiek van vitamine-B12-deficiëntie.
  68. Vidal-Alaball J, Butler CC, Cannings-John R, et al. Oral vitamin B12 versus intramuscular vitamin B12 for vitamin B12 deficiency. Cochrane Database Syst Rev 2005:CD004655.
  69. Kuzminski AM, Del Giacco EJ, Allen RH, Stabler SP, Lindenbaum J. Effective treatment of cobalamin deficiency with oral cobalamin. Blood 1998;92:1191-8.
  70. Hall CA, Begley JA, Green-Colligan PD. The availability of therapeutic hydroxocobalamin to cells. Blood 1984;63:335-41.
  71. Bolaman Z, Kadikoylu G, Yukselen V, Yavasoglu I, Barutca S, Senturk T. Oral versus intramuscular cobalamin treatment in megaloblastic anemia: a single-center, prospective, randomized, open-label study. Clin Ther 2003;25:3124-34.
  72. Wang H, Li L, Qin LL, Song Y, Vidal-Alaball J, Liu TH. Oral vitamin B12 versus intramuscular vitamin B12 for vitamin B12 deficiency. Cochrane Database Syst Rev 2018;3:CD004655.
  73. Zerbe NF, Wagner BK. Use of vitamin B12 in the treatment and prevention of nitroprusside-induced cyanide toxicity. Crit Care Med 1993;21:465-7.
  74. Izumi Y, Kaji R. [Clinical trials of ultra-high-dose methylcobalamin in ALS]. Brain Nerve 2007;59:1141-7.
  75. Ashar YK, Chang LJ, Wager TD. Brain Mechanisms of the Placebo Effect: An Affective Appraisal Account. Annu Rev Clin Psychol 2017;13:73-98.
  76. Eussen SJ, de Groot LC, Joosten LW, et al. Effect of oral vitamin B-12 with or without folic acid on cognitive function in older people with mild vitamin B-12 deficiency: a randomized, placebo-controlled trial. Am J Clin Nutr 2006;84:361-70.
  77. Almeida OP, Ford AH, Flicker L. Systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials of folate and vitamin B12 for depression. Int Psychogeriatr 2015;27:727-37.
  78. Volkov I, Rudoy I, Freud T, et al. Effectiveness of vitamin B12 in treating recurrent aphthous stomatitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Am Board Fam Med 2009;22:9-16.
  79. Mauro GL, Martorana U, Cataldo P, Brancato G, Letizia G. Vitamin B12 in low back pain: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2000;4:53-8.


Vergoeding Freestyle Libre, blijdschap vs frustratie

Het heeft wel iets van tragiek, het besluit om voor een deel van de mensen met type 1 diabetes de Freestyle Libre te vergoeden. De tragiek ligt vooral bij hen, die achter het net vissen.

Stel, je was altijd gemotiveerd om goede bloedglucose waarden te behalen en behouden, en met behulp van zo’n 10 vingerprikken per dag en 5 insuline injecties is je HbA1c fraai en stabiel, zo rond de 6.9%. Dan kun je geen aanspraak maken op vergoeding van een device, dat je in staat stelt nog beter je schommelende bloedglucose waarden te managen, bv. tijdens en na het sporten, waar je steeds de neiging tot hypoglycemie hebt. Maar, was je HbA1c al jaren boven de 8.0%, dan kom je wel in aanmerking voor vergoeding.

Artsen hebben regelmatig in de spreekkamer discussies over dit onderwerp, en ook onderling. Blijkbaar zijn er moverende redenen geweest om de Freestyle Libre niet te vergoeden voor hoog gemotiveerde mensen die dag in dag uit hun stinkende best doen om deze ziekte, die hen ook maar overkomen is, het hoofd te bieden, en daarbij redelijk goede HbA1c waarden bereiken. Ik moet bekennen, ik ken die redenen niet goed, en kan ze ook niet verzinnen. Deze mensen niet voor vergoeding in aanmerking laten komen, is erg bijzonder.

Sommige zorgverzekeraars hebben de afgelopen weken geweigerd om een machtiging voor vergoeding af te geven omdat ‘de firma Abbott nog onvoldoende kan leveren’. Maar het tegengestelde geldt gelukkig ook. Ik had recent een uitgebreid telefoongesprek met iemand van Zilveren Kruis, die juist aangaf alle aanvragen goed te keuren, die aan de criteria voldoen: ‘Dan kunnen onze verzekerden snel profiteren als de devices dadelijk in oktober breder beschikbaar komen’. Kijk, zo’n attitude helpt mensen met diabetes hun doelen te bereiken.

Het onderliggende onrecht met betrekking tot vergoeding van ‘succesvolle’ mensen met diabetes wordt hiermee nog niet gecorrigeerd. Misschien zou het helpen als in de gremia, die adviseren of besluiten over vergoedingen en indicaties, meer mensen met diabetes vertegenwoordigd zijn. Die uit eigen ervaring weten wat het is om diabetes te hebben, 365 dagen per jaar, 24 uur per dag, 10-15 vingerprikken per dag.

Een van onze patiënten, die aan een wetenschappelijk onderzoek naar de heterogeniteit van type 1 diabetes meedoet, schreef recent een brandbrief. Hij wilde alleen maar meedoen als mijn ziekenhuis, het UMCG, voor hem gedurende 2 jaar de levering van de Freestyle Libre zou willen vergoeden. De kosten hiervoor zijn circa 3200 Euro. Hij heeft redelijk goede HbA1c waarden, en kan met 8-10 vingerprikken per dag zijn al 35 jaar bestaande type 1 diabetes redelijk onder controle houden. Vanwege een HbA1c van 7.6% komen hij en zijn inmiddels gevoelloze vingertoppen, waar hij nauwelijks meer een ei mee kan pellen, niet in aanmerking voor vergoeding. De begrijpelijke frustratie over het wel heel bijzondere vergoedingsbeleid is groot.


VitB12, deel 7: FUT2 en serum B12 waarde

Ultrakorte samenvatting van het wetenschappelijk artikel:
The FUT2 secretor variant p.Trp154Ter influences serum vitamin B12 concentration via holo-haptocorrin, but not holo-transcobalamin, and is associated with haptocorrin glycosylation
Te downloaden via:
Auteurs: Aneliya Velkova en collega’s, Medical Genomics and Metabolic Genetics Branch, National Human Genome Research Institute, Bethesda, MD 20892, USA, en enkele andere samenwerkende centra.

Over dit artikel was op twitter wat discussie. Ik heb getracht de belangrijkste conclusies kort samen te vatten. Op zich is dit namelijk een heel goed artikel,. Dat aantoont dat er erfelijke varianten in ons DNA zijn die het gehalte aan B12 in het bloed verhogen, maar dan het aan haptocorrine gebonden en dus de INACTIEVE vorm van vitamine B12.

Het artikel van Velkova toont aan dat een frequent voorkomende SNP (single nucloetide polymorphism, een enkelvoudige bouwsteen verandering in het DNA) in het gen voor FUT2, rs681343 (MAF, minor allele frequency 0.4 / 40%) is geassocieerd met HOGERE B12 waarden in het bloed, maar dan vooral het inactieve, aan haptocorrine gebonden B12. Dat betekent dus als je deze variant hebt, je zeg maar ‘van nature’ een hoger B12 gehalte in het bloed hebt, en je het werkelijke actieve B12 gehalte OVERSCHAT.

In de laatste alinea van de discussie vertellen de auteurs het zo evenwichtig mogelijk:
1. Deze veelvoorkomende variant kan een verklaring zijn, waarom mensen een B12 waarde boven de zogenaamde normaalwaarde van 140 pmol/l kunnen hebben, maar toch klachten hebben
2. serum B12 is ‘inadequate’ (referentie 42), en heeft een lage gevoeligheid en specificiteit voor het vaststellen van een B12 tekort (gegevens uit NHANES).
3. MMA (methylmalonzuur) en homocysteine kunnen worden gebruikt als biomarker, maar hebben een aantal nadelen (refs 44-48). Duur, verhoogd bij gestoorde nierfunctie, Homocysteine is ook verhoogd bij te laag foliumzuur. Bovendien, wij kennen een aantal mensen met erg laag B12 en tóch normaal MMA, zie de figuur hieronder, ons eigen werk in de LifeLines Cohort Studie hier in Noord NL.VitB12 en MMA zijn gemeten in het Klinisch Chemisch Laboratorium van het UMCG.
4. er zijn ook andere factoren dan de vitB12 serum waarde die de MMA spiegel beïnvloeden. Referentie 47 toont aan dat leeftijd, nierfunctie EN vitB12 waarde maar voor 16% de variatie in MMA spiegel verklaren. In werkelijkheid (wij hebben een deel van de NHANES data herberekend) verklaren serum B12 en nierfunctie maar 6-10% van de variatie van MMA spiegels. De meeste variatie (hoog/laag MMA gehalte) kunnen we dus niet goed verklaren.



VitB12, deel 6: over het meten van B12 in het bloed als je injecties krijgt

“De assistente van de huisarts heeft bij het bloedprikken b12 meegenomen. Ik heb inmiddels 6 injecties gehad, en omdat de waarde nu boven de 1476 is, weigert de huisarts de behandeling af te maken. De waarde is overigens gemeten zo’n 4 uur na de laatste injectie. Mijn B12 waarde vóór de start van de behandeling was 75 pmol/l, dus echt laag.”

Zo maar een melding van een jonge vrouw ergens op social media. Niet uit de jaren ’50 van de vorige eeuw, maar heel recent: juni 2018. De moderne tijd.



Wat gebeurt er na de eerste injectie?
Al sinds het begin van de jaren ‘60 (dus zo’n 60 jaar geleden) weten we dat al direct na het geven van één injectie van vitamine B12 de waarde hiervan in het bloed geweldig zal stijgen. Kijk maar naar het plaatje hieronder, overgenomen uit een artikel uit 1961 van Amerikaanse onderzoekers (Glass en collega’s), waarin hydrocobalamine werd vergeleken met het ouderwetsere cyanocobalamine (dat was dus al in de jaren ’60 ouderwets 🙂 ). Het zijn oude artikelen, dus men heeft het over mµg/ml, oftewel ng/l. Zoals de onderzoekers schrijven, de testen werden gedaan bij mensen met een normaal of licht verlaagd vitamine B12 gehalte in het bloed. Zo’n 5 uur na de injectie was de B12 waarde bijna 60 keer zo hoog als de uitgangswaarde, en zelfs na 48 uur was de waarde in het bloed zo’n 14 x hoger dan de normale waarde in het bloed voorafgaand aan de injectie (dus ver boven de 3000 pmol/l, om het in de huidige eenheden te zeggen). Dat betekent ook dat zo’n bloedbepaling van B12 tijdens behandeling helemaal niets zegt over de effectiviteit ervan, of dat het doel van de behandeling al bereikt is. Stoppen met de behandeling omdat 4 uur na de 6e B12 injectie de bloedwaarde boven de 1476 pmol/l is, is dan ook niet verstandig.

Lagere dosering hydrocobamine
Een ander artikel, uit 1953, van twee Engelse onderzoekers (Mollin en Ross), beschrijft de effecten van lagere doseringen van vitamine B12 injecties, 40 mcg en 160 mcg. Zij vergeleken mensen met een B12 probleem met de resultaten van gezonde vrijwilligers. Zoals in de methoden beschreven: “The normal subjects studied were either healthy young doctors or patients in hospital fully convalescent from minor disorders.” In die tijd werd al flink wat inzet van jonge dokters voor de wetenschap verwacht, zoals u begrijpt! Een prachtige klinische studie, waaruit heel helder blijkt wat een B12 injectie doet met de waarde van B12 in het bloed (niets meer, niets minder). Ook hier een snelle stijging van de waarde in het bloed na de eerste injectie, maar een mens plast van de dosering B12 tenminste 60-80% weer binnen 24 uur uit, duidelijk te zien in het onderste deel van de figuur.

Heel precies gemeten??
Recent had ik gevraagd of één van mijn patiënten na zijn zesde B12 injectie bloed wilde laten prikken. Hij had bij het bloedonderzoek voorafgaande aan de start van de behandeling een verhoogde homocysteine waarde, en ik wilde weten hoe zijn verhoogde homocysteine waarde op alleen de B12 injecties (en nog geen foliumzuur suppletie) zou reageren. Helaas was die homocysteine waarde niet heel erg veranderd. Maar …… in het betreffende laboratorium (niet in mijn ziekenhuis, overigens!!) had men ook ongevraagd de vitamine B12 waarde gemeten. Het monster was bovendien nog iets van 50x verdund, dus ik kreeg een heel preciese uitslag! Die was iets hoger dan 42000 (twee-en-veertig-duizend) pmol/l. Een volstrekt onbelangrijk getal, want we behandelen niet het bloedgehalte van B12, we behandelen mensen met klachten, en één of enkele injecties helpen mensen niet op magische en ultrasnelle wijze van hun klachten af. Het toont alleen aan dat meten van het B12 gehalte in het bloed tijdens hydroxocabamine (B12) injectie behandeling volstrekt onzinnig is, en stoppen van de behandeling omdat je waarde boven de 1476 is, nog onzinniger is.


Tot slot:
Een mooie toevoeging kan nog geput worden uit een recent Amerikaans artikel. Hierin werd aangetoond dat het gehalte van B12 in de hersenen heel duidelijk lager is bij 60-plussers, in vergelijking met jonge mensen, en ook bij mensen met autisme en schizofrenie. Aangezien met het ouder worden de bloedspiegels van B12 veel minder sterk dalen dan die in het brein, laat dit onderzoek vooral ook zien hoe de spiegels van vitB12 in bloed en in zenuwweefsel verschrikkelijk van elkaar kunnen verschillen. Mogelijk zit hier ook een deel van de verklaring waarom sommige patiënten met één injectie per 6-8 weken kunnen volstaan, en andere patiënten veel vaker een B12 injectie nodig hebben om optimaal te kunnen functioneren en presteren.
Voor meer informatie en nieuwsgierige lezers is dit de bron: Zhang et al, Decreased Brain Levels of Vitamin B12 in Aging, Autism and Schizophrenia. PLoS ONE 11(1): e0146797. doi:10.1371/journal.pone.0146797 (voor iedereen in te zien, open access).



VitB12, deel 5: MMA als biomarker

Bij het onderzoek naar mogelijk bestaan van vitB12 tekort wordt vaak in het bloed het gehalte van de biomarker methylmalonzuur (MMA) bepaald. Idee is dat de spiegel van MMA het bestaan van tekort aan vitB12 op weefselniveau kan aantonen. De ratio hierachter is dat de omzetting van de stof methylmalonyl-CoA naar succinaat-CoA gebeurt door een enzym dat voor zijn werking afhankelijk is van de aanwezigheid van voldoende B12. Als er te weinig vitB12 is, is deze omzetting verstoord en hoopt zich te veel MMA in weefsel en bloed op. Een goede biomarker hoort robuust en reproduceerbaar te zijn. Gelden die kwalificaties ook voor de MMA bepaling, met andere woorden: is de bepaling van dag tot dag stabiel, en geeft steeds de zelfde uitslag?

Twee recente ervaringen:
De eerste persoon heeft een combinatie van type 1 diabetes, hypothyreoidie, vitiligo en atrofische gastritis met aantoonbare antistoffen tegen parietaal cellen. Om vast te stellen of zij ook B12 tekort heeft, laat haar internist B12 en MMA bepalen: de waarden zijn 217 voor B12, en 630 nmol/l voor MMA. Er wordt geen behandeling ingesteld, en drie maanden later worden de bepalingen nog een keer gedaan: de waarden zijn nu resp. 220 en 330 nmol/l. Zonder enige verandering is de MMA waarde gehalveerd.

De tweede persoon wordt verwezen vanwege een afwijkende MMA waarde. In een regionaal ziekenhuis werd bij een B12 waarde van 180 een MMA waarde van 3100 nmol/l gevonden. Bij herbepaling ruim 6 weken later in ons ziekenhuis was de B12 waarde 190, en de MMA 960 nmol/l. In de tussentijd is geen enkele behandeling ingezet.

Veel dokters hechten grote waarde aan de MMA uitslag. Sommigen stellen zelfs dat, als de MMA normaal is, er géén vitamine B12 tekort is. Dat is geheel ten onrechte; goed onderzoek heeft laten zien dat bij meer dan 30% van de mensen met een B12 waarde lager dan 140, de MMA toch normaal is. Dus als biomarker heeft de MMA bepaling enkele beperkingen. Daar komt nog bij dat de MMA waarde, zie beide bovengenoemde personen, erg variabel kan zijn van dag tot dag. Beoordeel de MMA waarde daarom met zorg !! Eigenlijk hebben we veel betere biomarkers nodig om vitB12 tekort goed te kunnen aantonen of uitsluiten.


Meten is zweten

zweten photoWe roepen vaak ‘meten is weten’. Dat lijkt even correct als simpel. Maar is het dat ook? Voor een van mijn patiënten betekent het eerder ‘meten is zweten’.

Yvonne had al enkele jaren een te langzaam werkende schildklier en de ziekte van Addison, beide auto-immuunaandoeningen. Als dokters deftig willen doen, noemen zij dit een polyglandulair auto-immuun syndroom, een combinatie van meerdere auto-immuunaandoeningen. Er zijn nog veel meer van dit soort aandoeningen, zoals vitiligo (ontkleuring van delen van de huid, waardoor witte plekken ontstaan), pernicieuze bloedarmoede (veroorzaakt door vitamine B12-tekort), en type 1 diabetes. Om de kans op het ontstaan van bijvoorbeeld diabetes in te schatten, meten wij vaak in het bloed of er antistoffen zijn tegen de eilandjes van Langerhans.

Dat deden we ook bij Yvonne. Zij bleek inderdaad in haar bloed bepaalde antistoffen te hebben, de zogenaamde anti-GAD-antistoffen. Dit maakte de kans een stuk groter dat zij in de daarop volgende jaren type 1 diabetes zou ontwikkelen.
De afgelopen jaren ging het heel goed met haar en gelukkig ontwikkelde zij geen diabetes. Tijdens een van de consulten spraken wij daarover. Ze gaf toe dat zij eigenlijk helemaal niet zo gelukkig was met de kennis dat die antistoffen aantoonbaar waren in haar bloed. Telkens als zij wat meer dorst had of meer moest plassen, dacht zij dat nu eindelijk de diabetes de kop opstak. Dat bezorgde haar toch best veel stressklachten.

Er is steeds meer aandacht voor op de persoon toegesneden geneeskunde. We proberen beter te voorspellen wie ziek wordt, wie gezond blijft, en wie het best op welke behandelingen reageert. Personalized Medicine, of precisiegeneeskunde, heet dat. Aan de andere kant hebben we nog best een gebrek aan kennis. Om bij het voorbeeld van Yvonne te blijven, we weten dat meerdere auto-immuunaandoeningen gecombineerd kunnen voorkomen. Maar we weten eigenlijk niet hoe vaak dat precies gebeurt, omdat goede registraties ontbreken. En aan de andere kant is Yvonne het duidelijke voorbeeld dat het hebben van antistoffen niet altijd betekent dat je daarna ook de bijbehorende aandoening ontwikkelt.

Wij deden ooit ook een onderzoek naar verschillende methoden voor het meten van anti-TPO-antistoffen. Dat zijn antistoffen die betrokken zijn bij het ontstaan van hypothyreoïdie. Ook daaruit bleek dat de ene meetmethode bij mevrouw A wel antistoffen vond, en bij mevrouw B niet, en een andere methode juist het omgekeerde resultaat gaf.

We hebben nog veel te leren.

Deze tekst verscheen op 22 juni 2018 als column in het magazine Schild


VitB12, deel 4: Hoe een simpele vitamine de wereld verdeelt

Zoals de @Farmahond recent op twitter schreef, niets levert zo veel emotie als de B12 problematiek. Zijn betoog onderstreepte hij (zij?) met de mededeling dat we mensen en hun klachten behandelen, niet getallen.

Een waar woord. Desalniettemin, huisartsen zien het aantal mensen met onbegrepen klachten, dat om o.a. een vitamine B12 bepaling vraagt, aanzienlijk toenemen. En in de dagelijkse praktijk zien we ook dat het aantal mensen met als officiële diagnose vitamine B12 tekort, met ‘alles erop en eraan’, duidelijk toeneemt. Dit zijn mensen met klachten en daarbij een verlaagd B12 gehalte en een verhoogd methylmalonzuur (MMA) of Homocysteine gehalte, en vaak antistoffen tegen parietale cellen of intrinsic factor. MMA en homocysteine zijn biomarkers, waarvan werd geloofd dat zij op weefselniveau een vitamine B12 tekort aantonen.

Er wordt tegenwoordig veel vaker getest of iemand vitamine B12 tekort heeft, en mede daardoor wordt dit bij méér mensen vastgesteld. Hebben we deze diagnose inderdaad de afgelopen jaren vaak, misschien wel te vaak, gemist? Of zijn wij als artsen toch een beetje onvolledig geweest door iedereen met een vitamine B12 spiegel van boven de 100 gezond te beschouwen. Veel dokters denken dat een normale MMA waarde het bewijs is dat er geen vitamine B12 tekort bestaat. Maar is dat wel terecht? Wij zien steeds vaker mensen bij wie de B12 waarde knallend laag is, zelfs onder de 50 pmol/l, maar die toch een normaal MMA gehalte hebben. Zo’n goede ‘verklikker’ voor het bestaan van vitB12 tekort is de MMA meting dus helemaal niet. Maar goed, als je nooit het MMA meet bij mensen met zo’n laag vitB12 gehalte, leer je dat dus nooit !

Jammer genoeg wordt bij het constateren van een lage vitB12 waarde vaak ‘automatisch’ gestart met injecties of pillen, zonder goed onderzoek naar de gevolgen en de oorzaak te doen. Als na een paar injecties, of -nog erger- een handvol pillen iemand’s klachten niet voldoende verbeteren, wordt of de behandeling weer gestopt, of iemand doorverwezen naar een specialist. Maar goede diagnostiek is dan al niet meer mogelijk. Je kunt bij verdenking op vitB12 tekort maar een keer een eerste indruk maken. Iemand een paar injecties geven en dan doorverwijzen met de vraag “Is er vitB12 tekort”, is een ongelofelijke misser. En toch zie ik dit in de praktijk regelmatig. Eén verwijzer schreef het letterlijk: “Ik startte alvast met injecties, gaarne uw onderzoek.”

In Utrecht wil men een halt toeroepen aan de veronderstelde vitamine B12 hype door een project te starten waarin het aantal onnodige B12 bepalingen in de eerste lijn wordt teruggebracht, zie de afbeelding hierboven. Maar, hoe bepaal je bij wie je veilig een viB12 bepaling achterwege kan laten, en bij wie je door deze juist niet te doen de diagnose mist? Voorbeeld uit de praktijk: Mandy is 17 jaar, bij haar broer van 20 is recent vitamine B12 tekort vastgesteld. Mandy heeft zelf geen klachten, en doet het goed op school. Wel of niet een vitB12 waarde bepalen?? Wat denkt u? (het antwoord volgt aan het eind van dit blog)


BIG5 Endocrinologie: nascholing voor huisartsen

Endocrinologische aandoeningen komen frequent voor in de samenleving en dus in uw huisartsenpraktijk. Nederland kent bijna een miljoen mensen met diabetes en ruim 500.000 mensen met een schildklieraandoening.

De eerste 2 edities van dit congres voor huisartsen op het gebied van endocriene aandoeningen (gehouden in november 2016 en november 2017) werden uitermate goed ontvangen, reden om dit congres jaarlijks te herhalen. In deze derde editie van “BIG5 Endocrinologie” bieden wij opnieuw uitgebreide informatie over het brede klinische spectrum van de meest belangrijke endocriene aandoeningen in de huisartsenpraktijk, te weten type 2 diabetes, schildklierziekten, botstofwisseling en osteoporose, B12 problematiek, aandoeningen die de vruchtbaarheid beïnvloeden of de stofwisseling beïnvloeden en bijnieraandoeningen.

In het plenaire programma staan we stil bij de achtergronden van dysfunctie van de schildklier en de behandeling van postmenopauzale osteoporose. Ook bespreken we de actuele inzichten in een belangrijk gebied van de kindergeneeskunde, te weten type 1 diabetes.

In de middag komen de overige onderwerpen aan de orde middels op de praktijk gerichte workshops waarin experts, zowel huisartsen als medisch specialisten, aan de hand van relevante casuïstiek met u de diepte in gaan en de belangrijkste aspecten van diagnostiek en behandeling bespreken. Na deze workshops bent u in staat om zelf, met een bredere klinische blik en pathofysiologisch inzicht, de diagnostiek en een deel van de behandeling/begeleiding van deze patiënten ter hand te nemen.

Wij hopen u op donderdag 13 september 2018 te mogen begroeten op de derde editie van het BIG5 Endocrinologie Congres in Hotel en Congrescentrum de ReeHorst te Ede.

Voor meer informatie:


Mijn zorgdroom over type 1 diabetes

“Zorgdromen aan de basis van verandering.
Als je de publieke opinie mag geloven zijn we terecht gekomen in een zorgnachtmerrie. Een nachtmerrie waar crisis onvermijdelijk is en het startpunt zal vormen van verandering. Wij geloven in dromen als basis voor verandering. Een collectieve zorgdroom omdat wij zien dat individuen met een dergelijke droom, met visie, lef en doorzettingsvermogen het verschil maken en samen de toekomst van de zorg vormgeven. Met het boek dat eind 2017 is verschenen willen de samenstellers de zorgdromen van Nederland een podium geven. Ambities van dromers die ondanks de uitdagingen waar we voor staan als zorgsysteem en zorgorganisaties, het dromen niet verleerd zijn en elke dag werken aan het realiseren ervan. Zorgdromen is een initiatief van Henk Pastoors (Nieuwe Zorg) en Philip J. Idenburg (BeBright).”

Hoe zag mijn eigen zorgdroom er uit?

Voor meer informatie, zie:


Insuline neuritis

Oudere endocrinologen kennen nog heel goed het klinische beeld van de insuline neuritis. Overigens is dit een foute term, omdat de zenuwklachten (‘neuritis’) niet rechtstreeks door insuline veroorzaakt worden. Insuline neuritis ontstaat wanneer iemand met type 1 diabetes (of soms type 2 diabetes), die al langere tijd heel slecht is ‘ingesteld’ en hoge bloedglucose en HbA1c waarden heeft, ineens heel erg zijn of haar best gaat doen om de bloedglucose zo scherp mogelijk te regelen. De zenuwen, die al een langere tijd liggen te baden in een hoge glucose concentratie, en zich hiertegen wat beschermd hebben, raken ineens verstoken van glucose, een belangrijke brandstof. Ernstige neuropathische klachten, zoals tintelingen, branderig gevoel, heftige tot zeer heftige pijnklachten, zo ernstig zelfs dat mensen aan de morfine preparaten, of een combinatie van morfine met specifieke anti-neuropathie middelen ‘moeten’ om de pijn een beetje te onderdrukken. Meestal nemen de klachten na 1-2 jaar heel langzaam en geleidelijk af, en kunnen de medicijnen worden afgebouwd. Dit fenomeen kennen we nog iets beter in het kader van oogafwijkingen (retinopathie) bij type 1 diabetes, die kunnen toenemen als té snel de bloedglucose waarden verbeteren.

Je kunt je heel goed voorstellen dat iets dergelijks ook bij B12 tekort kan spelen. Mensen die lange tijd B12 tekort hebben gehad, en ineens met injecties beginnen, kunnen aanvankelijk zelfs een toename van hun klachten bemerken, toename van tintelingen, pijn, cognitieve stoornissen, die geleidelijk weer afnemen. Over dit fenomeen -ook wel beginverergering genoemd- kom je in de internationale medische literatuur niet zo heel veel tegen, maar ik vind de overeenkomsten met het fenomeen van de insuline neuritis frappant. In de praktijk zie ik bij 10-20% van de mensen met ernstig vitamine B12 tekort, die met injecties beginnen, deze beginverergering. Gelukkig duren deze klachten minder lang dan die van insuline neuritis, de meeste mensen zien na 2-8 weken hun klachten weer verminderen.

Rapid Glucose Control May Bring on Acute Nerve Pain:

Insulin Neuritis and Effect of Pregabalin:

Treatment Induced Neuropathy of Diabetes: Underrecognized But on the Rise?

Pernicious Anemia (Vitamin B-12 Deficiency):

Treatment-Induced Neuropathy of Diabetes:



VitB12 feiten of fabels, deel 3: in een rolstoel.

In deze serie over vitamine B12 problematiek (dit is deel 3) deze keer een indringend verhaal.

Een quasi normaal vitB12 gehalte kostte mevrouw N. (55 jaar oud) bijna haar leven. Ik ken haar sinds begin 2016. Zij had al een paar jaar klachten, en die namen in de loop van de tijd toe. Pijn in de benen, problemen met lopen, het verlies van het gevoel in haar voeten. Er was al een paar keer bloedonderzoek gedaan, maar hierbij werden geen afwijkingen gevonden. Polyneuropathie zonder aantoonbare oorzaak, was het oordeel. Haar vitB12 gehalte was normaal, in de buurt van de 340 pmol/l. En zelfs toen zij in de loop van de tijd bloedarmoede kreeg, hielp dit niet om de juiste diagnose te stellen. Volgens het zogenaamde anemieprotocol werden een aantal aanvullende labmetingen gedaan. Haar ijzer gehalte was wat krap, en daar kreeg zij ijzertabletten voor. Haar vitB12 was al eerder getest, en werd nu opnieuw normaal bevonden (355 pmol/l). Haar vitB1, B6, foliumzuur waren alle normaal. Uiteindelijk kon zij helemaal niet meer lopen, en werd zij op de neurologie afdeling van een ziekenhuis opgenomen.

Er werd opnieuw uitgebreid bloedonderzoek verricht, en er werden foto’s gemaakt, waaronder een MRI van haar ruggenmerg. Hier werden duidelijke afwijkingen gezien, die het bestaan van afwijkingen in de achterstreng bevestigden (voor uitleg: zie Dergelijke afwijkingen worden o.a. gezien bij symptomatisch vitB12 tekort.


Verstoring van de meting?

Hoe kan dat nu, want haar vitB12 waarden waren toch normaal? Dat mysterie werd gedeeltelijk opgelost toen de aanvullende bloeduitslagen beschikbaar kwamen: haar methylmalonzuur (MMA) was 21.000 (een-en-twintig-duizend! normaal lager dan 300), en het homocysteïne was 165 (normaal lager dan 12). Hiermee was onomstotelijk aangetoond dat zij zéér, zéér ernstig vitB12 tekort had.