Lange termijn behandeling ziekte van Graves

In februari 2015 nam ik als spreker deel aan een postgraduate cursus over diabetes in Teheran. Eén van de sprekers, professor Fereidoun Azizi, van het Research Institute for Endocrine Sciences (zie de foto hierboven die ik zelf in Teheran heb gemaakt) heeft samen met collega’s recent een artikel gepubliceerd met de titel: “Increased Remission Rates After Long-TermMethimazole Therapy in Patients with Graves’ Disease: Results of a Randomized Clinical Trial”. Hierin wordt de lange termijn behandeling met methimazol (strumazol) beschreven bij patiënten met de ziekte van Graves.

Het abstract is als volgt:

Background: Studies differ regarding whether, compared with courses of conventional duration, longer-term antithyroid drug treatment increases frequency of remission in patients with Graves’ hyperthyroidism. We prospectively conducted a randomized, parallel-group study comparing relapse rates in patients receiving longer-term versus conventional-length methimazole therapy. We also sought variables associated with relapse following the latter.

Methods: We enrolled 302 consecutive patients with untreated first episodes of Graves’ hyperthyroidism. After 18-24 months of methimazole, 258 patients (85.4%) were randomized to an additional 36-102-month courses (“long-term group”: n = 130; scheduled total time on methimazole: 60-120 months) or discontinuation of methimazole (“conventional group”: n = 128). Patients were followed 48 months postmethimazole cessation. We performed Cox proportional hazards modeling to identify factors associated with relapse after conventional courses.

Results: Methimazole was given for 95 ± 22 months in long-term patients and 19 ± 3 months in the conventional group. Fourteen patients experienced cutaneous reactions and 2 liver enzyme elevations during the first 18 months of treatment; no further methimazole-related reactions were observed despite therapy for up to another 118 months. Hyperthyroidism recurred within 48 months postmethimazole withdrawal in 15% (18/119) of long-term patients versus 53% (65/123) of conventional group patients. In the conventional group, older age, higher triiodothyronine or thyrotropin receptor antibody concentrations, lower thyrotropin concentration, or possession of the rs1879877 CD28 polymorphism or the DQB1-05 HLA polymorphism were independently associated with relapse.

Conclusion: Administration of low-dose methimazole for a total of 60-120 months safely and effectively treats Graves’ hyperthyroidism, with much higher remission rates than those attained by using conventional 18-24-month courses.

Hier: https://www.liebertpub.com/doi/10.1089/thy.2019.0180 kunt u het artikel lezen, maar helaas heeft het geen Open Access. Het onderzoek kwam zo’n 2 jaar geleden al in het nieuws, maar is nu recent dus in het blad Thyroid gepubliceerd. Mensen met de ziekte van Graves werden gedurende gemiddeld 8 jaar behandeld met een lage dosering strumazol, en het optreden van opnieuw een thyreotoxicose werd vergeleken in deze groep, met de resultaten bij patiënten die gemiddeld na 1.5 jaar stopten met de behandeling. Zoals in het abstract te lezen, was de lange termijn behandeling veilig, en ontstonden er minder recidieven. En als je daar over nadenkt, is dit best wel logisch. De ziekte van Graves kan namelijk met de jaren ‘uitdoven’, maar het is heel lastig om te voorspellen bij wie en wanneer.  Bij sommige mensen na 1-2 jaar, bij anderen pas na 15 tot 20 jaar. Inderdaad ontstond weer een thyreotoxicose bij ruim 55% van de deelnemers na 1.5 jaar behandeling, bij de meeste van hen ontstond dit in het eerste jaar na staken van de behandeling. In de groep die 5 – 10 jaar behandeld werd, ontstond bij 17% wederom een thyreotoxicose na stoppen van de behandeling. Overigens was dit een titratiebehandeling, met gemiddeld zo ongeveer 5 mg strumazol per dag. Doel van de behandeling was een vrijeT4 waarde in het normale gebied (10–23 pmol/L) en een TSH waarde <5.09  mIU/L.

Een vergelijkbare studie bij kinderen werd gepubliceerd in het mei nummer van het tijdschrift Pediatrics: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31040197

De recente Europese richtlijnen uit 2018 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30283735) hebben beide artikelen natuurlijk niet meegenomen in de beoordeling en de aanbevelingen en conclusies. Vandaar dat één van hun aanbevelingen nog als volgt is:
Recommendation 13: If a patient with GD becomes hyperthyroid after completing a first course of ATD, definitive treatment with RAI or thyroidectomy is recommended. Continued long-term low-dose MMI can be considered in patients not in remission who prefer this approach. Het onderzoek van Azizi et al zal zeker leiden tot een update van dit deel van de richtlijn.

Verwarrende wetenschap

Voor het interpreteren van gegevens van wetenschappelijk onderzoek is kennis nodig, vooral ook kennis van de adders onder het gras, de voetangels en klemmen. Ik geef u enkele voorbeelden, uit het gebied van schildklieraandoeningen en de kwaliteit van leven.

Een recent onderzoek in Zweden toonde dat mensen met de ziekte van Graves die behandeld waren met radioactief jodium, een iets lagere kwaliteit van leven hadden zo’n 6-10 jaar na de behandeling, dan mensen na operatie of medicatie. Dat lijkt te pleiten tégen behandeling met radioactief jodium. Toch moeten we voorzichtig zijn met deze conclusie. Mensen die met jodium behandeld werden, waren veel ouder, en hadden veel vaker andere aandoeningen (zie figuur 1). Bovendien zal iemand juist met jodium behandeld worden als tabletten onvoldoende werken, of bijwerkingen geven, als de klachten erger zijn, of wanneer de Graves na tablet-behandeling weer de kop op steekt. Bovendien deed maar de helft van de mensen met de ziekte van Graves mee aan het onderzoek.

Desalniettemin, onderzoek naar de kwaliteit van leven van mensen met een schildklieraandoening is heel belangrijk. Mensen die ontevreden zijn over hun gezondheid of behandeling zullen echter sneller geneigd zijn om mee te doen aan zo’n onderzoek, waardoor de resultaten ongunstiger uitvallen, dan wanneer ALLE mensen met een schildklierziekte meedoen, ook alle mensen bij wie het goed gaat en die tevreden zijn over hun behandeling. Toch zal zulk onderzoek kunnen helpen om na te gaan hoe we de gezondheid en het dagelijks functioneren van mensen met schildklierziekten kunnen verbeteren.

Soms laten de resultaten van een wetenschappelijke studie dokters perplex staan. Artsen in Noorwegen voerden een wel heel bijzondere behandeling uit: de schildklier werd via een operatie geheel verwijderd bij mensen met Hashimoto hypothyreoïdie, die al behandeld werden met schildklierhormoon, maar restklachten hadden, en hoge waarden van antiTPO antistoffen in het bloed (boven de 1000). De resultaten waren bijzonder. Er was een aanzienlijke verbetering van de kwaliteit van leven en vermindering van vermoeidheid bij mensen die de operatie hadden ondergaan. En de waarden van de antiTPO antistoffen kelderden naar beneden, al binnen 6 maanden (zie figuur 2). Dit is absoluut intrigerend, want juist de hoogte van die spiegel van antistoffen is in eerder onderzoek in verband gebracht met de verminderde kwaliteit van leven. Dit soort studies doet ons natuurlijk twijfelen aan wat de beste behandeling voor mensen met Hashimoto en restklachten moet zijn.

 

Hoe nu verder? We moeten ook in Nederland nadenken voor wie deze behandeling een goede stap zou kunnen zijn. Een operatie is best een complexe ingreep. Misschien is de volgende stap vergelijken van de operatie met een behandeling met bv. T4-T3 combinatie, al dan niet tezamen met een gericht revalidatieprogramma.

Bronnen:
1. Törring O, et al. Thyroid 2019; 29: 322-331.
2. Guldvog I, et al. Ann Int Med 2019;

 

De sensor moet vergoed !

De sensor voor iedereen met type 1 diabetes vergoed !!

STEUN DE PETITIE OP https://sensorvergoeding.nl/

Recent kreeg ik enkele vragen te beantwoorden over de zorg voor mensen met type 1 diabetes. Kernvraag was: “Waarom moeten die voor controle nog naar een ziekenhuis nu er slimme sensoren zijn?”

De term ‘slimme sensor’ klopt niet helemaal. Momenteel zijn er diverse sensoren beschikbaar, die de glucose in het onderhuidse weefsel meten, continu, dag-in-dag-uit. Een sensor is niet per sé slim, een glucose sensor geeft ‘gewoon’ (maar wel heel geavanceerd) de waarde van de onderhuidse glucosespiegel weer, en stuurt deze informatie door naar een detector. Traditioneel moesten sensoren minstens twee maal per dag worden ‘geijkt’ door een bloedglucose te meten via een vingerprik, en die meetwaarde in de detector in te voeren. Splinternieuwe systemen als de DexCom G6, maar ook de FreeStyle Libre, kunnen zónder die ijkmeting.

MAAR HET BIZARRE IS, DE SENSOREN WORDEN VOOR MENSEN MET TYPE 1 DIABETES MAAR MONDJESMAAT VERGOED.

Er zijn ruwweg twee typen sensoren,
1. Real-time sensoren, die iedere 5 minuten een glucose waarde registreren, en naast een trendsignalering een alarmfunctie kunnen gegeven, en
2. Flash glucose monitoring, waarbij de glucose wordt geregistreerd door de detector langs de sensor te halen (swipen), waarmee de glucose waarden van de voorgaande minuten / uren worden ‘opgehaald’.
Door de sensoren hoeft veel minder vaak de bloedglucose met een vingerprik gecontroleerd te worden, hetgeen de kwaliteit van leven sterk verbetert, en met name kinderen hebben hier veel benefit van. Denk eens in dat je als ouder van een kind van 4 jaar oud ’s nachts alleen de detector langs de sensor hoeft te swipen om de glucose waarde te weten, in plaats van het kind wakker te maken om een (pijnlijke) vingerprik te doen.
Mensen met type 1 diabetes, die een sensor gebruiken, krijgen hierdoor héél veel informatie, maar moeten nog altijd zelf het inzicht en de ‘brains’ hebben om al deze gegevens om te zetten in adequate actie, waaronder aanpassing van voeding, insuline dosering etc. De zgn. real-time sensoren (Dexcom G6, Medtronic Enlite) bezitten een algoritme waardoor zij kunnen alarmeren wanneer er een te lage glucose waarde (hypoglycemie) dreigt aan te komen, of is ontstaan. Vergelijk dit maar met een rookdetector.
Het is dus logisch en verstandig beleid om de glucose-sensor te vergoeden voor iedereen met type 1 diabetes, die in staat is om de gegevens die de glucose sensor oplevert, adequaat te gebruiken.

 

Enkele voorbeelden van de wel erg bizarre vergoeding in Nederland:

1. Kinderen.

De FreeStyle Libre wordt vergoed voor kinderen met type 1 diabetes, maar niet per sé voor volwassenen. Als je als 17-jarige met succes de sensor hebt gebruikt, en je HbA1c (de gemiddelde bloedglucose) is 7.0%, dan mag je op je 18e verjaardag de kaarsjes van de taart uitblazen en direct daarna je sensor bij de zorgverzekeraar inleveren. Deze weigert namelijk vergoeding voor de sensor bij een volwassene met een HbA1c van 7.0%, ‘omdat dat nou eenmaal de afspraken zijn in Nederland”. Dat lijken me niet de beste afspraken. De voordelen zijn niet ineens wég op de dag dat je 18 jaar wordt.

 

2. Goed ingesteld.

Stel, je was altijd gemotiveerd om goede bloedglucose waarden te behalen en behouden, en met behulp van zo’n 10 vingerprikken per dag en 5 insuline injecties is je HbA1c fraai en stabiel, zo rond de 6.9%. Dan kun je geen aanspraak maken op vergoeding van een sensor, die je in staat stelt nog beter je schommelende bloedglucose waarden te managen, bv. tijdens en na het sporten, waar je steeds de neiging tot hypoglycemie hebt. Je bent namelijk té goed ‘ingesteld’ om voor vergoeding in aanmerking te komen. Maar, was je HbA1c al jaren boven de 8.0%, dan wordt de sensor direct vergoed.
Artsen hebben regelmatig in de spreekkamer discussies over dit onderwerp, en ook onderling. Blijkbaar zijn er moverende redenen geweest om de Freestyle Libre niet te vergoeden voor hoog gemotiveerde mensen die dag in dag uit hun stinkende best doen om deze ziekte, die hen ook maar overkomen is, het hoofd te bieden, en daarbij redelijk goede HbA1c waarden bereiken. Ik moet bekennen, ik ken die redenen niet goed, en kan ze ook niet verzinnen. Deze mensen niet voor vergoeding in aanmerking laten komen, is erg bijzonder.

 

3. Weigerachtig.

Sommige zorgverzekeraars hebben in 2018 regelmatig geweigerd om een machtiging voor vergoeding af te geven omdat ‘de firma Abbott de FreeStyle Libre nog onvoldoende kan leveren’. Maar het tegengestelde geldt gelukkig ook. Ik had in september 2018 een uitgebreid telefoongesprek met iemand van de zorgverzekeraar Zilveren Kruis, die juist aangaf alle aanvragen goed te keuren, die aan de criteria voldoen: ‘Dan kunnen onze verzekerden snel profiteren als de sensoren dadelijk in oktober (2018) breder beschikbaar komen’. Kijk, zo’n attitude helpt mensen met diabetes hun doelen te bereiken.
De onderliggende problemen met betrekking tot vergoeding van ‘succesvolle’ mensen met diabetes worden hiermee nog niet gecorrigeerd. Misschien zou het helpen als in de gremia, die adviseren of besluiten over vergoedingen en indicaties, meer mensen met diabetes vertegenwoordigd zijn. Die uit eigen ervaring weten wat het is om diabetes te hebben, 365 dagen per jaar, 24 uur per dag, 10-15 vingerprikken per dag.

 

4. Na 35 jaar geen gevoel meer in vingers

Een van onze patiënten, die aan een wetenschappelijk onderzoek naar de heterogeniteit van type 1 diabetes meedoet, schreef recent een brandbrief. Hij wilde alleen maar meedoen als mijn ziekenhuis, het UMCG, voor hem gedurende 2 jaar de levering van de Freestyle Libre zou willen vergoeden. De kosten hiervoor zijn circa 3200 Euro. Hij heeft redelijk goede HbA1c waarden, en kan met 8-10 vingerprikken per dag zijn al 35 jaar bestaande type 1 diabetes redelijk onder controle houden. Vanwege een HbA1c van 7.6% komen hij en zijn inmiddels gevoelloze vingertoppen, waar hij nauwelijks meer een ei mee kan pellen, niet in aanmerking voor vergoeding. De frustratie over het wel heel bijzondere vergoedingsbeleid is begrijpelijk en groot.

 

5. Niet meer voelen van hypo’s

Ook de vergoeding van het gebruik van de zgn. real time sensoren als de DexCom voor mensen die hun hypo’s niet meer voelen aankomen (hypoglycemie unawareness) is al jaren getraineerd. Pas in 2017, zo’n 8 jaar na de introductie van dit type sensoren, is dit gebruik goedgekeurd, terwijl de sensoren JUIST door hun alarmfunctie bij uitstek geschikt zijn voor mensen met deze ernstige complicatie. Denk u eens in, u koopt een nieuwe auto maar de autogordels worden er uit gesloopt!! In de jaren tussen 2010 en 2017 hebben wij in Groningen ons hier weinig van aangetrokken, en een flink aantal mensen met type 1 diabetes en hypoglycemie unawareness met een real time sensor behandeld. Vaak tot grote wederzijdse tevredenheid, met sterke toename van de kwaliteit van leven, en afname van angst voor ernstige hypo’s, en afname van het daadwerkelijk optreden van ernstige hypoglycemieën. Zoals een van onze patiënten schreef: “Al na enkele weken gebruik van de sensor ben ik zekerder, beter voorbereid, en heb ik een aantal flinke hypo’s kunnen voorkomen. Ik heb mijn leven weer een beetje terug.”

 

De toekomst

De gemiddelde sensor gebruiker moet op dit moment nog altijd zélf de insuline dosering uitrekenen / aanpassen, alhoewel er nét insulinepomp-systemen beschikbaar zijn gekomen die:
1. automatisch op ‘stop’ gaan als een hypoglycemie dreigt, bv de Medtronic 640G
2. half-automatisch de insulinedosering kunnen afstemmen op de gemeten glucosewaarde, bv de Medtronic 670G (een nieuwe versie), en andere bedrijven komen binnenkort met vergelijkbare systemen op de markt.
Er is ook een Nederlands bedrijf dat hard werkt aan een volledig geautomatiseerd systeem. Deze nieuwe ‘artificial pancreas’ systemen vragen nieuwe vormen van begeleiding enerzijds, en van het diabetesteam gedegen kennis en ervaring, ook juist met alle technische aspecten van deze systemen. Zij vormen echter de echte toekomst van de zorg voor mensen met type 1 diabetes. Zie ook: https://sensorvergoeding.nl/diabeter-over-de-sensor/

 

Ik denk dat ik de huidige situatie hiermee volledig genoeg heb geschetst. De glucose sensor dient vergoed te worden voor alle mensen met type 1 diabetes. De sensor kan helpen de diabetes beter te reguleren, daardoor de kans op complicaties te verkleinen, ernstige hypo’s te voorkomen, en verbetert in aanzienlijke mate de kwaliteit van leven.

B.H.R. Wolffenbuttel
Groningen, 29 mei 2019

 

The dark side of science

annoying photoEen compilatie van voorvallen, gebeurtenissen, en situaties waaruit blijkt dat het doen van ‘wetenschap’ of het lezen van wetenschappelijke artikelen vaak voor verrassingen zorgt, en nogal eens zijn dat onaangename. Deze lijst wordt regelmatig geupdate. Met een knipoog naar mijn favoriete cartoonist / tekenaar Gary Larson (van “THE FAR SIDE COLLECTION”) heb ik deze verzameling The dark side of science genoemd.

 

1. Peer-review
Peer-review perikelen in de wetenschap.
Reviewer tijdschrift 1 (IF ca 2) schreef mij: “.. badly written with many mistakes and wrong statements almost everywhere in the text.”
Tijdschrift 2 (IF>6): “the editorial board acknowledges the thoughtful nature of your work.” #thedarksideofscience

———————————————————————–

2. DNA
Een email berichtje: “Helaas zijn door technische problemen bij de DNA-isolatie 25% van de samples uitgevallen“. NB. Het waren er 144 van de 250, dus bijna 60%. Tijdsverlies > 6 maanden. Oorzaak: een slangetje was op het apparaat niet (goed) aangesloten.
#thedarksideofscience

———————————————————————-

3. Prognose
Is de prognose van vitB12 tekort inderdaad “gunstig” als de helft van de patiënten restverschijnselen overhoudt??


Bron: NTVG 2001. bit.ly/2T8wDzQ
#thedarksideofscience

———————————————————————

4. Complicaties
A long forgotten complication: Insulin neuritis, acute neuropathy in pat’s with diabetes who achieve rapid re-establishment of previously poor glycaemic control: neuropathic pain, symptoms of autonomic dysfunction or a combination of both.
#thedarksideofscience
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26392573

———————————————————————

5. Medicatie
Gij zult geen schildklierhormoon medicijnen zo maar veranderen vanwege een benefit van 2 eurocent.


#thedarksideofscience
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30374426

———————————————————————

6. Peer-review
Wanneer je een wetenschappelijk artikel indient bij een tijdschrift, en een week later staat er nog ‘Awaiting reviewer assignment’, weet je dat het een lange zit gaat worden.
#thedarksideofscience

———————————————————————

———————————————————————

 

Schildklier en wetenschap

‘Wat heb ik aan al dat wetenschappelijk onderzoek?’ Deze best wel indringende vraag stelde een jonge vrouw mij onlangs. Zij wist dat men had vastgesteld dat een hogere T4-waarde leidt tot een grotere kans op hart- en vaatziekten. Maar zij voelde zich juist het beste bij een hogere T4-spiegel. Eigenlijk wilde ze weten wat dit voor haar betekende: ’Het klinkt toch wat raar dat je jezelf bij een hogere T4-spiegel beter kan voelen, terwijl je sneller hartproblemen krijgt.’

Een terechte vraag zonder eenvoudig antwoord. Er zijn inderdaad aanwijzingen dat een hogere T4- dan wel een lagere TSH-waarde geassocieerd worden met een grotere kans op hart- en vaatziekten en botontkalking, vooral bij een langdurige TSH-waarde onder 0.02. Maar als individu kun je hier niet zo eenvoudig een conclusie aan verbinden. In wetenschappelijk onderzoek kijkt men namelijk vooral naar groepen mensen, niet zozeer naar individuele personen. De groep met een TSH onder de 0.02 heeft een 25 procent hogere kans op hart- en vaatziekten dan de groep met een normale TSH-waarde. Maar wie precies de ‘ongelukkige’ is, is veel moeilijker te voorspellen. Sommige mensen zijn een beetje beschermd, doordat ze van hun ouders de goede ‘genen’ hebben meegekregen, wat dat dan ook moge zijn. Anderen verkleinen hun kans op problemen door heel gezond te leven en cafetaria’s, roken en fastfoodketens te vermijden. Bovendien werken sommige zaken tegengesteld: een hogere T4-waarde houdt verband met een grotere kans op hart- en vaatziekten, maar juist een kleinere kans op diabetes mellitus. Ondanks het feit dat wetenschappelijk onderzoek ons steeds een beetje verder helpt, creëren we dus ook telkens weer nieuwe vragen en problemen.

Maar er is een nieuwe trend. Mensen met een aandoening verzamelen zelf al hun gezondheidsgegevens en proberen deze zoveel mogelijk te combineren met medestanders, om zo het verschil in beloop te verklaren en misschien te beïnvloeden. Type maar eens ‘patient-led databank‘ in op Google. Voor mensen met een schildklieraandoening zou dat ook een idee zijn.

Dit is juist belangrijk omdat medische gegevens vaak moeilijk te achterhalen zijn. Ooit deden wij een mini-onderzoek naar hypothyreoïdie: van slechts een kwart van de mensen konden we via hun dossier de TSH-waarde vóór de start met schildkliermedicatie achterhalen. Het beste onderzoek op het gebied van schildklierziekten komt dan ook vanuit biobanken waarin systematisch de schildklierfunctie is beoordeeld of gemeten, of uit landen waar de registratie hiervan heel goed gestructureerd is, zoals Denemarken.

Dit blog verscheen in druk in het december 2018 nummer van het tijdschrift Schild.

 

Vergoeding Freestyle Libre, blijdschap vs frustratie

Het heeft wel iets van tragiek, het besluit om voor een deel van de mensen met type 1 diabetes de Freestyle Libre te vergoeden. De tragiek ligt vooral bij hen, die achter het net vissen.

Stel, je was altijd gemotiveerd om goede bloedglucose waarden te behalen en behouden, en met behulp van zo’n 10 vingerprikken per dag en 5 insuline injecties is je HbA1c fraai en stabiel, zo rond de 6.9%. Dan kun je geen aanspraak maken op vergoeding van een device, dat je in staat stelt nog beter je schommelende bloedglucose waarden te managen, bv. tijdens en na het sporten, waar je steeds de neiging tot hypoglycemie hebt. Maar, was je HbA1c al jaren boven de 8.0%, dan kom je wel in aanmerking voor vergoeding.

Artsen hebben regelmatig in de spreekkamer discussies over dit onderwerp, en ook onderling. Blijkbaar zijn er moverende redenen geweest om de Freestyle Libre niet te vergoeden voor hoog gemotiveerde mensen die dag in dag uit hun stinkende best doen om deze ziekte, die hen ook maar overkomen is, het hoofd te bieden, en daarbij redelijk goede HbA1c waarden bereiken. Ik moet bekennen, ik ken die redenen niet goed, en kan ze ook niet verzinnen. Deze mensen niet voor vergoeding in aanmerking laten komen, is erg bijzonder.

Sommige zorgverzekeraars hebben de afgelopen weken geweigerd om een machtiging voor vergoeding af te geven omdat ‘de firma Abbott nog onvoldoende kan leveren’. Maar het tegengestelde geldt gelukkig ook. Ik had recent een uitgebreid telefoongesprek met iemand van Zilveren Kruis, die juist aangaf alle aanvragen goed te keuren, die aan de criteria voldoen: ‘Dan kunnen onze verzekerden snel profiteren als de devices dadelijk in oktober breder beschikbaar komen’. Kijk, zo’n attitude helpt mensen met diabetes hun doelen te bereiken.

Het onderliggende onrecht met betrekking tot vergoeding van ‘succesvolle’ mensen met diabetes wordt hiermee nog niet gecorrigeerd. Misschien zou het helpen als in de gremia, die adviseren of besluiten over vergoedingen en indicaties, meer mensen met diabetes vertegenwoordigd zijn. Die uit eigen ervaring weten wat het is om diabetes te hebben, 365 dagen per jaar, 24 uur per dag, 10-15 vingerprikken per dag.

Een van onze patiënten, die aan een wetenschappelijk onderzoek naar de heterogeniteit van type 1 diabetes meedoet, schreef recent een brandbrief. Hij wilde alleen maar meedoen als mijn ziekenhuis, het UMCG, voor hem gedurende 2 jaar de levering van de Freestyle Libre zou willen vergoeden. De kosten hiervoor zijn circa 3200 Euro. Hij heeft redelijk goede HbA1c waarden, en kan met 8-10 vingerprikken per dag zijn al 35 jaar bestaande type 1 diabetes redelijk onder controle houden. Vanwege een HbA1c van 7.6% komen hij en zijn inmiddels gevoelloze vingertoppen, waar hij nauwelijks meer een ei mee kan pellen, niet in aanmerking voor vergoeding. De begrijpelijke frustratie over het wel heel bijzondere vergoedingsbeleid is groot.

 

VitB12: FUT2 en serum B12 waarde

Ultrakorte samenvatting van het wetenschappelijk artikel:
The FUT2 secretor variant p.Trp154Ter influences serum vitamin B12 concentration via holo-haptocorrin, but not holo-transcobalamin, and is associated with haptocorrin glycosylation
Te downloaden via: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5886113/
Auteurs: Aneliya Velkova en collega’s, Medical Genomics and Metabolic Genetics Branch, National Human Genome Research Institute, Bethesda, MD 20892, USA, en enkele andere samenwerkende centra.

Over dit artikel was op twitter wat discussie. Ik heb getracht de belangrijkste conclusies kort samen te vatten. Op zich is dit namelijk een heel goed artikel,. Dat aantoont dat er erfelijke varianten in ons DNA zijn die het gehalte aan B12 in het bloed verhogen, maar dan het aan haptocorrine gebonden en dus de INACTIEVE vorm van vitamine B12.

Het artikel van Velkova toont aan dat een frequent voorkomende SNP (single nucloetide polymorphism, een enkelvoudige bouwsteen verandering in het DNA) in het gen voor FUT2, rs681343 (MAF, minor allele frequency 0.4 / 40%) is geassocieerd met HOGERE B12 waarden in het bloed, maar dan vooral het inactieve, aan haptocorrine gebonden B12. Dat betekent dus als je deze variant hebt, je zeg maar ‘van nature’ een hoger B12 gehalte in het bloed hebt, en je het werkelijke actieve B12 gehalte OVERSCHAT.

In de laatste alinea van de discussie vertellen de auteurs het zo evenwichtig mogelijk:
1. Deze veelvoorkomende variant kan een verklaring zijn, waarom mensen een B12 waarde boven de zogenaamde normaalwaarde van 140 pmol/l kunnen hebben, maar toch klachten hebben
2. serum B12 is ‘inadequate’ (referentie 42), en heeft een lage gevoeligheid en specificiteit voor het vaststellen van een B12 tekort (gegevens uit NHANES).
3. MMA (methylmalonzuur) en homocysteine kunnen worden gebruikt als biomarker, maar hebben een aantal nadelen (refs 44-48). Duur, verhoogd bij gestoorde nierfunctie, Homocysteine is ook verhoogd bij te laag foliumzuur. Bovendien, wij kennen een aantal mensen met erg laag B12 en tóch normaal MMA, zie de figuur hieronder, ons eigen werk in de LifeLines Cohort Studie hier in Noord NL.VitB12 en MMA zijn gemeten in het Klinisch Chemisch Laboratorium van het UMCG.
4. er zijn ook andere factoren dan de vitB12 serum waarde die de MMA spiegel beïnvloeden. Referentie 47 toont aan dat leeftijd, nierfunctie EN vitB12 waarde maar voor 16% de variatie in MMA spiegel verklaren. In werkelijkheid (wij hebben een deel van de NHANES data herberekend) verklaren serum B12 en nierfunctie maar 6-10% van de variatie van MMA spiegels. De meeste variatie (hoog/laag MMA gehalte) kunnen we dus niet goed verklaren.

 

 

VitB12: meten van B12 bij injecties

 

 

 

 

Al sinds het begin van de jaren ‘60 (dus zo’n 60 jaar geleden) weten we dat al direct na het geven van één injectie van vitamine B12 de waarde hiervan in het bloed flink zal stijgen. Kijk maar naar het plaatje hieronder, overgenomen uit een artikel uit 1961 van Amerikaanse onderzoekers (Glass en collega’s), waarin hydrocobalamine werd vergeleken met het ouderwetsere cyanocobalamine (dat was dus al in de jaren ’60 ouderwets 🙂 ). Het zijn oude artikelen, dus men heeft het over mµg/ml, oftewel ng/l. Zoals de onderzoekers schrijven, de testen werden gedaan bij mensen met een normaal of licht verlaagd vitamine B12 gehalte in het bloed. Zo’n 5 uur na de injectie was de B12 waarde bijna 60 keer zo hoog als de uitgangswaarde, en zelfs na 48 uur was de waarde in het bloed zo’n 14 x hoger dan de normale waarde in het bloed voorafgaand aan de injectie (dus ver boven de 3000 pmol/l, om het in de huidige eenheden te zeggen). Dat betekent ook dat zo’n bloedbepaling van B12 tijdens behandeling niets zegt over de effectiviteit ervan, of dat het doel van de behandeling al bereikt is.

Lagere dosering hydrocobamine
Een ander artikel, uit 1953, van twee Engelse onderzoekers (Mollin en Ross), beschrijft de effecten van lagere doseringen van vitamine B12 injecties, 40 mcg en 160 mcg. Zij vergeleken mensen met een B12 probleem met de resultaten van gezonde vrijwilligers. Zoals in de methoden beschreven: “The normal subjects studied were either healthy young doctors or patients in hospital fully convalescent from minor disorders.” In die tijd werd al flink wat inzet van jonge dokters voor de wetenschap verwacht, zoals u begrijpt! Een prachtige klinische studie, waaruit heel helder blijkt wat een B12 injectie doet met de waarde van B12 in het bloed (niets meer, niets minder). Ook hier een snelle stijging van de waarde in het bloed na de eerste injectie, maar een mens plast van de dosering B12 tenminste 60-80% weer binnen 24 uur uit, duidelijk te zien in het onderste deel van de figuur.

Heel precies gemeten??
Recent had ik gevraagd of één van mijn patiënten na zijn zesde B12 injectie bloed wilde laten prikken. Hij had bij het bloedonderzoek voorafgaande aan de start van de behandeling een verhoogde homocysteine waarde, en ik wilde weten hoe zijn verhoogde homocysteine waarde op alleen de B12 injecties (en nog geen foliumzuur suppletie) zou reageren. Helaas was die homocysteine waarde niet heel erg veranderd. Maar …… in het betreffende laboratorium (niet in mijn ziekenhuis, overigens!!) had men ook ongevraagd de vitamine B12 waarde gemeten. Het monster was bovendien nog iets van 50x verdund, dus ik kreeg een heel preciese uitslag! Die was iets hoger dan 42000 (twee-en-veertig-duizend) pmol/l. Een volstrekt onbelangrijk getal, want we behandelen niet het bloedgehalte van B12, we behandelen mensen met klachten, en één of enkele injecties helpen mensen niet op magische en ultrasnelle wijze van hun klachten af. Het toont alleen aan dat meten van het B12 gehalte in het bloed tijdens hydroxocabamine (B12) injectie behandeling niet zinvol is.

 

Tot slot:
Een mooie toevoeging kan nog geput worden uit een recent Amerikaans artikel. Hierin werd aangetoond dat het gehalte van B12 in de hersenen heel duidelijk lager is bij 60-plussers, in vergelijking met jonge mensen, en ook bij mensen met autisme en schizofrenie. Aangezien met het ouder worden de bloedspiegels van B12 veel minder sterk dalen dan die in het brein, laat dit onderzoek vooral ook zien hoe de spiegels van vitB12 in bloed en in zenuwweefsel nogal van elkaar kunnen verschillen. Mogelijk zit hier ook een deel van de verklaring waarom sommige patiënten met één injectie per 6-8 weken kunnen volstaan, en andere patiënten veel vaker een B12 injectie nodig hebben om optimaal te kunnen functioneren en presteren.
Voor meer informatie en nieuwsgierige lezers is dit de bron: Zhang et al, Decreased Brain Levels of Vitamin B12 in Aging, Autism and Schizophrenia. PLoS ONE 11(1): e0146797. doi:10.1371/journal.pone.0146797 (voor iedereen in te zien, open access).

 

 

VitB12: MMA als biomarker

Bij het onderzoek naar mogelijk bestaan van vitB12 tekort wordt vaak in het bloed het gehalte van de biomarker methylmalonzuur (MMA) bepaald. Idee is dat de spiegel van MMA het bestaan van tekort aan vitB12 op weefselniveau kan aantonen. De ratio hierachter is dat de omzetting van de stof methylmalonyl-CoA naar succinaat-CoA gebeurt door een enzym dat voor zijn werking afhankelijk is van de aanwezigheid van voldoende B12. Als er te weinig vitB12 is, is deze omzetting verstoord en hoopt zich te veel MMA in weefsel en bloed op. Een goede biomarker hoort robuust en reproduceerbaar te zijn. Gelden die kwalificaties ook voor de MMA bepaling, met andere woorden: is de bepaling van dag tot dag stabiel, en geeft steeds de zelfde uitslag?

Twee recente ervaringen:
De eerste persoon heeft een combinatie van type 1 diabetes, hypothyreoidie, vitiligo en atrofische gastritis met aantoonbare antistoffen tegen parietaal cellen. Om vast te stellen of zij ook B12 tekort heeft, laat haar internist B12 en MMA bepalen: de waarden zijn 217 voor B12, en 630 nmol/l voor MMA. Er wordt geen behandeling ingesteld, en drie maanden later worden de bepalingen nog een keer gedaan: de waarden zijn nu resp. 220 en 330 nmol/l. Zonder enige verandering is de MMA waarde gehalveerd.

De tweede persoon wordt verwezen vanwege een afwijkende MMA waarde. In een regionaal ziekenhuis werd bij een B12 waarde van 180 een MMA waarde van 3100 nmol/l gevonden. Bij herbepaling ruim 6 weken later in ons ziekenhuis was de B12 waarde 190, en de MMA 960 nmol/l. In de tussentijd is geen enkele behandeling ingezet.

Veel dokters hechten grote waarde aan de MMA uitslag. Sommigen stellen zelfs dat, als de MMA normaal is, er géén vitamine B12 tekort is. Dat is geheel ten onrechte; goed onderzoek heeft laten zien dat bij meer dan 30% van de mensen met een B12 waarde lager dan 140, de MMA toch normaal is. Dus als biomarker heeft de MMA bepaling enkele beperkingen. Daar komt nog bij dat de MMA waarde, zie beide bovengenoemde personen, erg variabel kan zijn van dag tot dag. Beoordeel de MMA waarde daarom met zorg !! Eigenlijk hebben we veel betere biomarkers nodig om vitB12 tekort goed te kunnen aantonen of uitsluiten.

 

Meten is zweten

zweten photoWe roepen vaak ‘meten is weten’. Dat lijkt even correct als simpel. Maar is het dat ook? Voor een van mijn patiënten betekent het eerder ‘meten is zweten’.

Yvonne had al enkele jaren een te langzaam werkende schildklier en de ziekte van Addison, beide auto-immuunaandoeningen. Als dokters deftig willen doen, noemen zij dit een polyglandulair auto-immuun syndroom, een combinatie van meerdere auto-immuunaandoeningen. Er zijn nog veel meer van dit soort aandoeningen, zoals vitiligo (ontkleuring van delen van de huid, waardoor witte plekken ontstaan), pernicieuze bloedarmoede (veroorzaakt door vitamine B12-tekort), en type 1 diabetes. Om de kans op het ontstaan van bijvoorbeeld diabetes in te schatten, meten wij vaak in het bloed of er antistoffen zijn tegen de eilandjes van Langerhans.

Dat deden we ook bij Yvonne. Zij bleek inderdaad in haar bloed bepaalde antistoffen te hebben, de zogenaamde anti-GAD-antistoffen. Dit maakte de kans een stuk groter dat zij in de daarop volgende jaren type 1 diabetes zou ontwikkelen.
De afgelopen jaren ging het heel goed met haar en gelukkig ontwikkelde zij geen diabetes. Tijdens een van de consulten spraken wij daarover. Ze gaf toe dat zij eigenlijk helemaal niet zo gelukkig was met de kennis dat die antistoffen aantoonbaar waren in haar bloed. Telkens als zij wat meer dorst had of meer moest plassen, dacht zij dat nu eindelijk de diabetes de kop opstak. Dat bezorgde haar toch best veel stressklachten.

Er is steeds meer aandacht voor op de persoon toegesneden geneeskunde. We proberen beter te voorspellen wie ziek wordt, wie gezond blijft, en wie het best op welke behandelingen reageert. Personalized Medicine, of precisiegeneeskunde, heet dat. Aan de andere kant hebben we nog best een gebrek aan kennis. Om bij het voorbeeld van Yvonne te blijven, we weten dat meerdere auto-immuunaandoeningen gecombineerd kunnen voorkomen. Maar we weten eigenlijk niet hoe vaak dat precies gebeurt, omdat goede registraties ontbreken. En aan de andere kant is Yvonne het duidelijke voorbeeld dat het hebben van antistoffen niet altijd betekent dat je daarna ook de bijbehorende aandoening ontwikkelt.

Wij deden ooit ook een onderzoek naar verschillende methoden voor het meten van anti-TPO-antistoffen. Dat zijn antistoffen die betrokken zijn bij het ontstaan van hypothyreoïdie. Ook daaruit bleek dat de ene meetmethode bij mevrouw A wel antistoffen vond, en bij mevrouw B niet, en een andere methode juist het omgekeerde resultaat gaf.

We hebben nog veel te leren.

Deze tekst verscheen op 22 juni 2018 als column in het magazine Schild
(https://www.schildklier.nl/nieuws/43-nieuws/526-schild-magazine-juni-2018).